帕金森病患者在用药过程中，随着病情的进展，将出现剂末现象、异动症等运动并发症。药效波动时出现的开关现象，在“关”期患者可表现为突然出现的肢体强直、无法运动，对于患者的生活质量产生了很大影响。

针对“关”期的改善问题，研究者开展了一项前瞻性随机对照研究——TOLEDO研究，探索皮下输注阿扑吗啡对“关”期的改善作用，这是首个评估阿扑吗啡用于帕金森病疗效的随机对照研究。该研究已于4月19日发布，并将于美国神经病学会年会(AAN2017)上正式公布。

来自英国伦敦国立医院的研究者Andrew J. Lees表示，这项研究结果达到了他们的预期，与脑深部电刺激和左旋多巴治疗相比，阿扑吗啡都是一种可以与之比肩的有效治疗方法。该研究为阿扑吗啡治疗帕金森病难治性运动波动的疗效提供了无可辩驳的证据。

姗姗来迟的研究结果

根据美国神经病学研究所的新闻稿，阿扑吗啡在1865年问世，在美国首次用于帕金森病治疗是在1950年。20世纪90年代，欧洲的医生开始使用皮下输注的剂型，治疗帕金森病患者的症状波动。Lees教授表示，虽然阿扑吗啡泵在很多发达国家已被用于帕金森病治疗，但仍然缺乏一项高证据等级的随机对照试验，导致这种治疗在美国并不流行。

TOLEDO研究便是这样一项试验。该研究纳入了来自7个西欧国家的106名白人，均为晚期帕金森病患者。其中53人被分组至阿扑吗啡组(64%为男性，平均年龄63.6岁)，另外53人被分配至安慰剂组(60%为男性，平均年龄63岁)。

该研究共持续了12周的时间。阿扑吗啡组平均每小时的输注率为4.35 ± 1.39mg，安慰剂组为5.00 ± 1.59mg，输注时间段为患者觉醒的时间，范围为16 ± 2小时。

研究结果显示：

➤从基线到第12周，阿扑吗啡组患者“关”期的时间减少了2.47小时，而安慰剂组减少了0.58小时(P = 0.0025)，并且治疗的效果从第1周起便开始显现，一直持续到第12周;

➤在第12周时，阿扑吗啡组患者整体印象改变评分较安慰剂组更高(P < 0.001);

➤阿扑吗啡组患者报告称症状改善的比例为71%，表现出恶化的患者比例为19%，而安慰剂组患者的数据分别为18%的改善和45%的恶化;

➤积极的治疗耐受性良好，并未观察到预计以外的不良事件。

针对这一结果，主要作者，来自奥地利维也纳医科大学的Regina Katzenschlager表示，如果帕金森病患者的“关”期可以有效减少，那么患者的日常生活将会产生很大的改变。在研究过程中，一些患者对于自己不知道什么时候就会丧失工作能力的不安感已经完全缓解了。该研究填补了阿扑吗啡这种药物相关知识的重要空缺。

老牌药物的新给药方式

来自堪萨斯大学医学中心的帕金森病与运动障碍中心主任Rajesh Pahwa指出，目前在美国，阿扑吗啡注射液的适应证是急救治疗。这项研究虽然使用了相同的药物，但采用了皮下注射的方式。这种用法在欧洲已经使用多年，但由于没有良好的随机对照试验，因此在美国一直未获批。

Pahwa教授认为，TOLEDO研究的意义更多地是用来帮助阿扑吗啡正式获批，而非改变当前的临床实践。这项研究的结果将大大帮助阿扑吗啡皮下注射获得FDA批准。不过，Pahwa教授也提出了治疗相关不良事件的一些限制。该研究缺乏这方面的细节信息，而研究用药的安全问题一直备受关注。

关于阿扑吗啡全新给药方式的相关研究也层出不穷。Pahwa教授曾在2007年参与了一项研究，探讨了阿扑吗啡皮下注射用于帕金森病治疗的疗效。此外，他还在进行一项开放标签剂量滴定的第3期试验，评估舌下阿扑吗啡片用于治疗帕金森病患者的“关”期发作。这项研究也将在AAN的会议上呈现。另外，此前也有研究者公布了一项舌下喷雾剂第1期试验的疗效。

总体而言，为“关”期的帕金森病患者提供帮助，是研究的初衷。这些研究的结果，为患者提供了更多的选择。