去年11月，礼来公司(Eli Lilly) 宣布该公司治疗阿兹海默症(Alzheimer’s Disease, AD)的在研药物solanezumab在临床3期试验中未能取得预期的疗效。这一靶向b-淀粉样蛋白(b-amyloid, Ab) 的单克隆抗体不能显著减缓中度老年痴呆症患者认知能力的衰退。Solanezumab只是近年来治疗老年痴呆症药物遭受的一连串挫折中最新的例子而已，据估计近15年来有超过400例临床实验以失望而告终。

        如同solanezumab一样，这些药物中绝大多数靶向Ab，这一蛋白在大脑中的沉积是AD患者标志性的特征。自从20世纪80年代遗传研究发现淀粉样蛋白前体蛋白(Amyloid Precursor Protein)基因上的突变与早发性AD相关以来，Ab 的积累一直被认为是AD的主要病因，它也是大多数药物研发公司的首要靶点。但是，在这一研发方向上进展不断受阻的现实让人们开始考虑治疗AD的其它方向。

        Tau蛋白

        Tau蛋白是AD患者大脑中功能异常并且在神经细胞中沉积的另一种蛋白。Tau蛋白在神经细胞中形成的蛋白质缠结(Tangle)会破坏神经细胞内部的营养运输。在AD研究领域对Tau蛋白的研究已经进行了许多年，从某些角度上来说它可能是更有希望的靶点。英国阿兹海默症研究公益组织(the charity Alzheimer’s Research UK.)的首席科学官David Reynolds博士解释道：“AD疾病的症状与Ab水平没有很强的相关性， 我们可以发现有些人虽然有很高的Ab 水平，但是没有任何认知功能的衰退，”他说：“由过度磷酸化的Tau蛋白形成的蛋白质缠结水平与认知水平的衰退有很强的相关性。”

        少数公司已经开始临床试验来检验靶向Tau蛋白的候选药物，但是目前它们遇到的是与靶向Ab 药物类似的结果：例如TauRX这家研究基于Tau蛋白疗法的公司最近宣布它的候选药物在临床3期试验中没有临床疗效。

        传染性成份

        英国曼彻斯特大学(University of Manchester)的Ruth Itzhaki博士率领的团队在探索AD病因中包含传染性成份的可能，在这种情况下Ab 的积累是AD的症状之一，而不是根本原因。

        他们的研究工作揭示了AD的患病风险与1型单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus Type 1, HSV1) 和称为APOE的基因之间的关联。“我们发现大脑中HSV1的存在与APOE的遗传因素结合起来会带来更高的AD患病风险，”Itzhaki博士说。运用细胞培养手段，他们进一步证明了病毒感染可以导致Ab 和Tau蛋白的积累这一AD的标志性症状。而且攻击HSV1的抗病毒药物可以降低这些蛋白在细胞中的水平。

        其它的研究团队也在探索类似的研究方向，其中包括位于马德里 (Madrid) 的一个团队发现AD与真菌感染之间的联系，并且有多个团队在研究细菌感染对AD的影响。

        预防还是治疗

        Reynolds博士认为药物研发公司可能需要改变对AD这一疾病的思考方式。有可能Ab 假说本身并不是问题，而是接受临床试验检测的药物服用的时间不够早。在AD患者表现出症状之前，Ab 在大脑中的积累可能已经持续了15到20年。这可能是像solaneuzumab这样的药物收效甚微的原因。“目前的试验结果显示任何靶向Ab 的治疗方法在治疗中度AD患者时都没有什么疗效，”Reynolds博士说：“我们需要找到那些只有非常轻微认知缺陷，还没有被诊断为患有AD的患者，甚至那些没有任何症状，但是通过PET扫描可以检测出大脑已经出现Ab 沉积的患者来进行试验。”

        ▲神经元从健康(左)到淀粉样变(中)直至死亡被吞噬(右)示意图——这一假说正面临挑战(图片来源：Juan Gaertner/Science Photo Library)

        有可能对AD的治疗要以预防为主，就像通过服用他汀类药物(Statin)降低胆固醇水平来防止心脏病的发生。不过Reynolds博士同时强调了探索除Ab 以外的AD病理机制的重要性，例如大脑中与蛋白合成和废物降解相关的信息通路，这些通路如果受到破坏，可能加重病情。

        Reynolds博士认为现有的研究结果越来越清晰地证明了对AD这样的复杂疾病不能指望单一的治疗措施就可以解决。“我们需要的是对疾病的整体分析，而不是把它分割成‘Ab假说’，‘Tau蛋白假说’或其它假说。”

        参考资料

        [1] Alzheimer’s disease: have drug developers been barking up the wrong tree for decades?

        (https://www.chemistryworld.com/news/alzheimers-disease-are-drug-developers-barking-up-the-wrong-tree-/2500341.article)

        [2] Eli Lilly官方网站

        [3] the charity Alzheimer’s Research UK.官网

        [4] University of Manchester官网