大约10%～15%的缺血性脑卒中患者会发生出血性转化，并且会对患者的预后及此后的治疗方案造成影响。出血性转化的治疗是很复杂的，不过随着研究数据的积累，目前已有一些统一的临床方法可以减轻人们对于出血性转化的恐惧。

知识回顾：出血性转化的分类

出血性脑梗死（Hemorrhagic Infarction，HI）

HI-1型：沿梗死边缘的小的点状出血

HI-2型：梗死区内片状出血，无占位效应

脑实质出血（Parenchymal Hematoma，PH）

PH-1型：有血肿形成，占位效应轻，小于梗死面积的30%

PH-2型：血肿超过梗死面积的30%，有明显占位效应以及远离梗死区的出血

治疗指征

对于临床医生而言，确定是否对缺血性卒中后出血性转化患者进行逆转抗凝颇具挑战。缺血性脑卒中患者可能有一系列的抗凝指征，如心房颤动、机械瓣膜、高凝状态或静脉血栓栓塞，并且并非所有这些情况逆转抗凝后血栓形成并发症风险都是相同的。

由于逆转抗凝会增加血栓形成的风险，医生在使用这些药物时应当明智一些，充分权衡逆转抗凝的获益与风险。因此，对于那些临床恶化可能是由于出血引起的，以及无症状的PH型出血性转化患者，逆转抗凝以防止血肿扩大可能是合理的。否则，应当密切监测患者情况，维持患者的抗凝状态，并监测抗凝水平和CT扫描以确保出血的稳定。

一般原则

缺血性脑卒中后出血性转化的一般治疗原则与自发性颅内出血患者类似。然而，根据患者出血的严重程度和症状，也有一些特别值得考虑的地方。

发生出血性转化的患者大多数已经身处医疗保健机构，因此通常可以立即获得医疗资源，包括气道和心血管的支持。而早期对出血性转化的继发性神经系统变化进行检测同样是重要的，这强调了在卒中中心对患者进行治疗的重要性。出血性转化高风险的患者，或其他需要密切监测神经系统变化的患者，应当在卒中中心接受监测。

一旦影像学检查确认了出血性转化，则必须要确定是否在患者管理中进行变动。在溶栓后24小时的影像学检查中查出了HI-1或HI-2型出血性转化，但没有任何相关的神经系统改变的患者，可能不需要紧急改变管理措施，但需要对这些患者的血压进行更为密切的检测，并且还需要延迟开始抗血小板或抗凝治疗。

另一方面，PH-1或PH-2型出血性转化，伴或不伴相关症状，均有早期血肿扩大的风险。对于此类患者，首先应确定是否存在任何医源性、获得性或先天性止凝血功能异常，并对其进行严格管理。在这一人群中，溶栓药物和抗凝药物是最常见的考虑因素。应当停止使用抗血小板药物，但除非患者需要接受神经外科手术，否则没有进行逆转抗凝的证据。另外，仅对正在使用阿司匹林或ADP抑制剂的患者考虑血小板输注。目前没有证据证实有用于预防血栓形成的逆转药物。

具体管理措施

颅内压管理

除上述问题之外，出血性转化的一般管理与自发性脑出血大致相同。在颅内压管理方面，基本原则可以借用创伤性脑损伤相关指南，包括将床头抬高30°，轻度镇静，并避免任何可能使颈静脉收缩的外力。急性颅内压升高可以用甘露醇或高张盐水处理。

对于因脑室内出血（IVH）引起的脑积水，需要考虑脑室引流。对于后颅窝出血、颅内压升高的患者，应当进行手术清除血肿。幕上出血的患者，应根据具体情况考虑是否进行开颅血肿清除术或去骨瓣减压术。对于需要手术的患者，应当采取积极的护理措施，以避免出现不良预后。

血压的管理

血压管理是急性脑出血患者护理的另一个需要考虑的重要因素。血压升高与更大的血肿扩张、神经系统功能恶化、死亡和依赖有关。对于这一人群，将收缩压降至140 mmHg可能是一个合理的目标。

不过，对于出血性转化的患者而言，血压的管理更具挑战。仍未通过药物溶栓和机械取栓完成血运重建的患者，以及需要进一步降压以管理其脑出血的患者，都可能会有额外缺血的风险。为了能够让足够的血液输送至脑部的缺血区域，同时防止血肿扩张和神经功能恶化，目标血压颇具争议。对于实现了完全血管再通的出血性转化患者，可以考虑以140 mmHg作为收缩压目标，而对于未完成血管再通的患者，可以考虑160 mmHg的目标。

凝血功能障碍的逆转

扭转出血性转化患者的抗凝问题是治疗的基石。然而与原发性脑出血相比，出血性转化患者的凝血功能障碍逆转相关数据仍然缺乏。对于出血性转化患者而言，存在一种风险，即如果卒中主要事件是血栓形成所导致，那么积极地逆转凝血功能障碍可能导致更高的复发性血栓形成风险。

华法林相关出血性转化

一旦做出了逆转华法林抗凝作用的决定，则控制INR是重中之重。有研究发现，如果不能在4小时内把INR值校正到1.3以下，血肿扩大的风险将超过2倍。虽然单独的维生素K有助于降低INR，但想要将INR降至1.4以下可能需要长达24小时的时间。因此有研究推荐维生素K与其他方案联合使用，而静脉给药起效时间短并且更有助于增加生物利用度，使用也比较便利。

新鲜冷冻血浆（FFP）以前是治疗维生素K拮抗剂相关脑出血的主要手段，但降低INR的起效时间可能超过30小时，这限制了其在VKA相关脑出血中的疗效。此外，血型匹配和解冻还需要额外的时间，高血容量的管理措施还可能导致肺水肿等并发症。相比之下，凝血酶原复合物浓缩物（PCC）要优于FFP，可以快速逆转INR，同时不需要解冻，不涉及血容量过载或输血反应的风险；血栓形成是其主要并发症，发生率与FFP相似。

重组因子VIIa（rFVIIa）也是一种止血方案，但其血栓形成率高达12.8%～24%，特别是动脉血栓形成，因此不推荐。

直接口服抗凝药相关出血性转化

在非瓣膜性房颤和静脉血栓栓塞中，直接口服抗凝剂（DOAC）的使用频率越来越高，特别是由于其脑出血风险较低而颇受欢迎。直接Xa因子抑制剂包括利伐沙班，阿哌沙班和依度沙班，但目前这些抗凝剂的逆转作用相关研究仍然有限，目前建议使用IV因子PCC可以提供较为理想的凝血参数。由于Xa因子抑制剂具有相对较短的半衰期，范围从5至15小时不等，因此确定最近的给药时间是必需的。如果出血性转化发生在药物暴露的3～5个半衰期内，则应当给予IV因子PCC。

2015年10月，美国FDA批准了伊达珠单抗（Idarucizumab）用于逆转达比加群的抗凝效果，成为达比加群最特异、最快的逆转剂。使用时应当考虑到最近的给药时间来指导治疗，潜在的并发症包括输注部位反应和血栓形成。对于除达比加群以外的直接凝血酶抑制剂相关脑出血，应当使用IV因子PCC。

肝素和类肝素相关的出血性转化

鱼精蛋白可以用于疗肝素引起的出血。普通肝素的半衰期为60至90分钟，而鱼精蛋白的半衰期仅为7分钟，因此使用时应当考虑到治疗前2至3小时内输注的肝素量。低分子肝素（LMWH）方面，虽然没有针对LMWH的特异性逆转剂，但鱼精蛋白由于可以改善止血能力，因此也可以使用。如果鱼精蛋白存在禁忌，则可以给予rFVIIa。

溶栓相关的出血性转化

rt-PA的半衰期非常短，但它对凝血级联的影响可能长达24小时或更久。用冷沉淀物代替纤维蛋白原是治疗的重点。10U冷沉淀物可以使纤维蛋白原水平增加50～80 mg/dL，医生可以启动经验性冷沉淀物治疗，并且如果需要，可以基于纤维蛋白原水平给予另外的冷沉淀物治疗。

此外，有限的证据支持其他凝血因子或血小板输注在逆转rt-PA相关凝血障碍的疗效。此外，可以考虑用抗纤维蛋白溶解剂，如氨基己酸进行治疗。不过在一项研究中，接受血小板输注的患者更可能发生血肿扩张，因此该研究反对给rt-PA相关性凝血功能障碍患者输注血小板。由于缺乏相应证据，治疗方案有一定的变动余地。

其他治疗

由于血脑屏障的早期破坏是出血性转化的预测因素，因此稳定血脑屏障、维持其完整性的药物有助于降低出血性转化的风险，并且可以在疾病治疗中起到作用。然而，此类药物仍然处于研究阶段，在研究证明其安全性和功效之前暂不用于临床实践。

出血性转化后抗栓治疗的启动时机

研究表明，急性缺血性卒中患者在48小时内开始抗血小板治疗，与复发性缺血事件风险的降低有关。然而，对于发生出血性转化的患者而言，抗凝的启动时机仍不清楚。

有研究表明，自发性脑出血后抗血小板治疗与血肿扩大风险无关。因此，根据患者出血的程度和稳定性，在2～7天内开始抗血小板治疗是合理的。

另一方面，针对急性心源性卒中的7项荟萃分析均显示，接受抗凝治疗的患者发生出血性转化的风险增加（2.5% vs 0.7%），而在心源性卒中患者中，早期复发性卒中的风险在3%～5%之间。因此，对于需要长期抗凝以预防卒中，但没有早期抗凝的强烈指征（无机械瓣膜或心脏血栓）的患者，根据脑梗死面积和出血性转化的严重程度，在缺血性卒中发生后2～6周内开始抗凝是合理的。

小结

出血性转化的治疗包括一系列复杂问题，如血压控制、凝血功能障碍的逆转和颅内压升高等并发症的控制。未来的研究应当聚焦于确定需要治疗的适应证，以及使用适当的稳态方案，以有效地逆转不同的抗凝剂和溶栓药物的作用，从而改善患者出血性转化的预后。

编译自：Joshua A. Stone, Joshua Z. Willey, et al. Therapies for Hemorrhagic Transformation in Acute Ischemic Stroke[J]. Curr Treat Options Neurol (2017) 19:1 DOI 10.1007/s11940-017-0438-5.