低剂量tPA溶栓疗效探索

——ENCHANTED研究

在3310例急性缺血性卒中患者中，ENCHANTED试验比较了卒中发作4.5h内进行组织型纤溶酶原激活剂(tPA)标准剂量(0.9 mg/kg)和低剂量(0.6 mg/kg)治疗的疗效。低剂量阿替普酶组发生严重症状性脑出血的患者比例是标准剂量组的一半(低剂量组1.0% vs 标准剂量组2.1%;p = 0.01),7天时的死亡率更低(0.5% vs 1.5%;p = 0.01)，但这种获益被残疾增加所抵消。因此，低剂量组并未达到非劣效性主要结局(改良Rankin量表[mRS]评分>2分或90天时死亡：低剂量组3.2% vs 标准剂量组51.1%;比值比[OR] = 1.09，95%CI 0.95 - 1.25;非劣效性p = 0.51)。

总体而言，1000例接受低剂量tPA治疗的患者比标注剂量组可多挽救19例生命，但额外有40例患者出现轻度至中度残疾。如果将早期危害降至最低是优先考虑的事情，那么应该使用低剂量tPA治疗，尤其是在有脑出血高危患者中，但标准剂量似乎能提供更高的恢复可能。

脑出血是否应当强化降压？

——ATACH-2研究

ATACH-2试验对急性脑出血后该如何降低收缩压(SBP)进行了观察。较高的SBP能够导致血肿扩张，而且INTERACT2试验显示中度血压降低是安全的，可能会改善死亡或严重残疾结局。ATACH-2试验中患者的SBP高于INTERACT2试验所纳入的患者，且降压力度更大。在脑出血发生4.5h内，SBP>180mmHg的患者被分配至标准降压(140～170 mmHg)或强化降压(110～139 mmHg)组，均使用静脉尼卡地平治疗。

该试验因没有意义而提前停止。强化降压组治疗前24小时的平均SBP降至110 mmHg，标准治疗组降至140 mmHg,但两组在90天时的主要终点(死亡或mRS评分>3分的患者比例)无显著差异(强化组38.7% vs 标准组37.7%;调整相对风险 = 1.04，95%CI 0.85 - 1.27;p = 0.72)。强化治疗组的血肿扩张减少被其他不良事件的增加所抵消。结合INTERACT2和ATACH-2试验，SBP目标值设定在140 mmHg似乎是合理的。

血小板输注，没有那么「想当然」

——PATCH研究

PATCH试验显示，正在服用抗血小板药物的脑出血患者接受血小板输注治疗是无效的。约25%的这类患者在例行实作中接受输注治疗，尤其是在美国，且观察性研究表明该疗法能够提供获益。这项试验纳入190例正在服用抗血小板治疗的患者，并在幕上脑出血发生6h内将其随机分配至单独标准治疗组或标准治疗+血小板输注组，均在初始脑成像90分钟内给予治疗。结果发现，血小板输注组3个月时的死亡或残疾率高于单独标准治疗组(调整OR = 2.05，95%CI 1.18 - 3.56;p = 0.01)，且输注组24小时的脑出血增加并无减少，院内不良事件发生率更高。

TIA和轻型卒中，防患胜于救灾

——TIA注册队列研究&SOCRATES研究

2016年的两个报告强调短暂性脑缺血发作和非致残性缺血性卒中发生后急性期预防的重要性。

首先，对比较长期二级预防中阿司匹林vs安慰剂疗效的以往试验中的个体患者进行的重新分析显示，这些试验结束时所观察到的所有阿司匹林获益是在前几天和几周内积累的，而且这些早期益处实际上被低估了。阿司匹林治疗者2周、4周和12周时残疾或致命性缺血性卒中复发的风险均降低约80%，使得研究者呼吁提高公众对于短暂性卒中样神经系统症状后自我给予阿司匹林的认知，与急性胸痛后所提供的建议一样。

其次，国际TIA registry.org队列研究纳入来自21个国家的4789例患者，在其首个报告中，2.8%的患者在90天时发生卒中，5.1%在1年时出现卒中，显著低于组织紧急卒中预防服务之前那个时代所报告的比例。

但TIA registry.org研究还显示，有些患者尽管接受治疗仍有早期卒中高危风险，尤其是弥散加权脑成像上不止有一个脑梗死的患者、大动脉粥样硬化者及ABCD2评分较高的患者。一个可能的解决方案是更积极的抗血小板治疗。

在SOCRATES试验中，13199例ABCD2评分≥4分或非残疾性缺血性卒中患者在非心源性短暂性脑缺血发作24h内被随机分配接受替格瑞洛(负荷剂量180mg，之后90mg，每日两次)或阿司匹林(负荷剂量300mg，之后每日100mg)治疗90天。替格瑞洛组和阿司匹林组发生主要结局(卒中、心肌梗死或死亡)的比例分别为6.7%和7.5%(风险比[HR] = 0.89，95%CI 0.78 - 1.01;p = 0.07)，且严重出血事件无差异(0.5% vs 0.6%)。在基线时已经服用阿司匹林的患者中，替格瑞洛组的主要结局事件减少(6.5% vs 8.4%;HR = 0.76, 0.61 - 0.95;交互作用p值 = 0.1)。

椎动脉支架用于卒中预防

——VIST研究

复发性卒中风险较高的另一组人群为有前循环短暂性脑缺血发作或缺血性卒中和椎动脉狭窄的患者。VIST试验显示，最近有症状性椎动脉狭窄的患者，尤其是颅外狭窄患者，可在围手术期风险较低的时候行支架治疗，可能会预防卒中复发。3个月内有前循环短暂性脑缺血发作或非残疾性卒中的患者和椎动脉狭窄50%及以上的患者被纳入其中，但由于在纳入了182例患者后招募工作困难，基金资助机构撤回支持。这些患者被随机分配至单独最佳药物治疗组或最佳药物治疗+支架组，中位随访时间3.5年(范围1～7年)。两组之间发生任何卒中的主要终点无显著差异(支架组5例卒中 vs 非支架组12例卒中;HR = 0.40，95%CI 0.14 - 1.13;p = 0.08)。

因此，支架可能是某些患者的合理选择，比如那些即使接受强化药物治疗仍有复发事件的患者，但很多临床医生将保留自己的观点，直到新的试验发表或对VIST参与者进行进一步的随访可能会得出更明确的结论。

参考文献：

1.Anderson CS,Robinson T, Lindley RI, et al, for the ENCHANTED Investigators and Coordinators.Low-dose versus standard-dose intravenous alteplase in　acute ischemicstroke. N Engl J Med 2016; 374: 2313–23.

2.Qureshi AI, PaleschYY, Barsan WG, et al, for the ATACH-2 Trial Investigators and theNeurological Emergency Treatment Trials Network. Intensive　blood-pressurelowering in patients with acute cerebral hemorrhage.N Engl J Med 2016;375: 1033–43.

3.Anderson CS,Heeley E, Huang Y, et al, for the INTERACT2 Investigators.　Rapidblood-pressure lowering in patients with acute intracerebral　hemorrhage. N EnglJ Med 2013; 368: 2355–65.

4.Baharoglu MI,Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, et al, for the PATCH Investigators.Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneouscerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH): arandomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 387: 2605–13.

5.Naidech AM,Liebling SM, Rosenberg NF, et al. Early platelet transfusion improves plateletactivity and may improve outcomes after intracerebral haemorrhage.Neurocrit Care 2012; 16: 82–87.

6.Rothwell PM,Algra A, Chen Z, Diener H-C, Norrving B, Mehta Z. Eff ects of aspirin on risk andseverity of early recurrent stroke after transient ischaemic attackand ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. Lancet2016; 388: 365–75.

7.Amarenco P,Lavallée PC, Labreuche J, et al, for the TIAregistry.org Investigators.One-year risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke. NEngl J Med 2016; 374: 1533–42.

8.Johnston SC,Amarenco P, Albers GW, et al, for the SOCRATES Steering Committee andInvestigators. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemicattack. N Engl J Med 2016; 375: 35–43.

9.Hughes S. VIST:vertebral artery stenting may reduce recurrent stroke. MedScape MedicalNews: coverage from the European Stroke Organisation Conference (ESOC)2016.http://www.medscape.com/viewarticle/863997 (accessed Nov 8,2016).

医脉通编译自：Stroke research in 2016: when more medicine is better, andwhen it isn’t.The Lancet Neurology.Volume 16, No. 1, p2–3, January 2017