阿尔茨海默病(AD)的发现至今已过去了一个多世纪，但在十大致命的疾病中，阿尔茨海默病仍然是唯一一个不能预防，治疗及治愈的疾病。随着人类寿命延长，老年人口数增加，阿尔茨海默病患者也越来越多。仅在美国，就有超过500万的人口罹患阿尔茨海默病。其中，β-样淀粉蛋白斑块及tau蛋白异常磷酸化是阿尔茨海默病的主要生化特征。据美国疾病控制和预防中心统计，这个数字在本世纪中叶将达到增加到1400万。

近日，来自麻省理工学院(MIT)皮考尔学习与记忆中心的研究小组在Nature杂志上发表了一项令科学家们兴奋不已的研究，他们仅用特定频率闪烁的LED灯，就大大减少了阿尔茨海默病模型小鼠视觉皮层中的β-淀粉样蛋白斑。通过激发γ脑电波，研究人员不仅能抑制大脑β-样淀粉蛋白斑块的产生，还可以促进小胶质细胞清除β-样淀粉蛋白斑块。

不过，研究人员表示，这种治疗方法是否可以应用于人类，还需要进一步研究。一旦成功，该疗法的应用潜力将十分巨大，因为这是一种无创的、容易开展的治疗方法。

大脑活动时，许多神经元同步放电就可以产生脑电波。根据频率的不同，这些脑电波被划分为不同波段，包括α、θ、β和γ波。γ波的频率在25-80Hz之间，与注意力、认知和记忆力等大脑功能密切相关。此前的研究表明，阿尔茨海默病患者往往出现γ波受损症状。

光遗传学技术刺激γ波

在该研究中，研究人员利用基因工程建立阿尔茨海默病模型的小鼠，但这些小鼠尚未出现斑块沉积或者相关行为症状。研究人员发现这些小鼠在走迷宫的过程中，脑部的γ波出现了损伤。接下来，研究人员利用光遗传学技术，以40Hz频率的γ波刺激海马(与记忆形成相关的一个脑区)。光遗传学技术可以让科学家们利用光照来控制经基因工程修饰的神经元的活性。通过这种方法，研究人员激活了大脑中的中间神经元，后者进而同步化兴奋神经元的γ活动。

经过一小时40Hz频率的γ波刺激后，研究人员发现小鼠海马脑区中的β样淀粉蛋白水平下降了40%至50%。但是以20-80Hz间其他频率进行刺激未能产生上述效应。

40Hz光照刺激的小鼠脑内β样淀粉蛋白水平下降 图片来源：参考文献

特定频率LED光照使γ波增强，β样淀粉蛋白水平降低

研究人员开始考虑是否非侵入式的技术也能达到相同效果。于是他们想到利用外部的灯光刺激大脑内产生γ波振荡。他们构建了一个简单的设备——能够以不同频率闪烁LED灯。利用该设备，研究人员发现，让阿尔茨海默病发病极早期的小鼠在40Hz的光照下暴露一小时后，它们视觉皮层的γ波振荡增强，β样淀粉蛋白水平降低一半。然而，在照射结束后的24小时之内，β样淀粉蛋白又回到了原始水平。

接下来，研究人员检测了更长的疗程是否可以减少病情更严重的小鼠的β样淀粉蛋白水平。小鼠在每天治疗1小鼠，连续治疗7天之后，斑块和游离的的淀粉样蛋白都显著下降。研究人员目前正在确定这一效应能持续多久。

此外，研究人员还发现，γ脑波还能减少阿尔茨海默病另一个重要的生物标志物水平：异常修饰的tau蛋白。这种蛋白能在脑内形成神经纤维缠结。

目前研究人员正在研究光照能否在可以视觉皮层以外的脑区激发γ波振荡，初步数据表明这是有可能的。此外，研究人员还在查看β样淀粉蛋白斑块的减少对阿尔茨海默病模型小鼠的行为症状是否会产生影响，以及这一技术对γ脑波损伤相关的其他神经疾病是否有作用。

γ波促进小胶质细胞清除β样淀粉蛋白

那么，为何激发γ脑波可以使β样淀粉蛋白水平降低呢?研究人员进一步探究了这背后的生化机制。他们发现，γ波刺激后，β样淀粉蛋白生成减少。同时，γ波振荡还可以提升大脑内的一种免疫细胞——小胶质细胞对β样淀粉蛋白的清除能力。小胶质细胞能清理有毒物质和细胞碎片，保持神经元的健康。

事实上，在阿尔茨海默病患者中，小胶质细胞常常被过度激活，它们促进神经炎症，分泌细胞因子加速神经元的死亡。但是，当小鼠脑内γ波被激活时，这些小胶质细胞发生形态上的变化，对β样淀粉蛋白的清除能力变得更强。这意味着，增强γ波至少通过两种途径降低β样淀粉蛋白水平。一是减少β样淀粉蛋白的生成，二是增强小胶质细胞对β样淀粉蛋白的清除能力。

γ波促进小胶质细胞清除β样淀粉蛋白 图片来源：Yankner et al.

该研究小组还对接受治疗的小鼠大脑内的mRNA进行了测序。他们发现有数百个基因表达水平发生改变。研究人员接下来将研究这些变化对阿尔茨海默病可能产生的影响。

目前，该实验室已经与其他研究小组联合创办一家公司，在人类患者中进行测试这项研究成果。麻省理工学院理学院主任Michael Sipser表示，这项重要的研究成果预示着理解及治疗阿尔茨海默病获得了重大突破，MIT的科学家们已经为研究该疾病背后的机制及预措施开辟了新方向。

参考资料

Unique visual stimulation may be new treatment for Alzheimer'

Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia