上海科技大学iHuman研究所与中国科学院生物物理研究所联合研究团队在《细胞》(Cell)杂志上发表了一篇关于人源大麻素受体(human Cannabinoid Receptor 1， CB1，以下简称CB1)新的研究成果。

CB1主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，又称中枢型大麻素受体。一直以来，CB1结构成谜，但它却是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在药物靶点，不少相关药物的研究都绕不过它，甚至还有不少研发的药物因为缺乏CB1的结构信息，导致药物的专一性差而对人体产生副作用。

“神秘”的CB1

CB1是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体(GPCR)之一。有研究结果显示，大麻的主要有效成分——四氢大麻酚(THC)主要作用于CB1受体。

大麻素不仅存在于能令人上瘾的大麻中(植物性大麻素，THC)，也自然地存在于动物神经和免疫系统里(内源性大麻素，N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油)。从中世纪开始，就有医生已经认识到大麻具有治疗效果。事实上，现代医学也证明了大麻素对于治疗多发性硬化症和某些类型的疼痛有一定的效果。尚在研究阶段的数据显示，大麻素对某些癌症和脑外伤造成的损害可能有一定的疗效。而且，CB1特异性小分子拮抗剂在治疗肥胖及相关并发症、精神性疾病、肝纤维化和尼古丁成瘾等方面显示了不俗的效果。

2006年，首个用于治疗肥胖症的CB1特异性拮抗剂利莫那班获得欧洲医学委员会(EMA)的上市批准。很快，美国FDA却发现该药物可能引发焦虑、抑郁、自杀倾向等精神方面的副作用，从而禁止。同时，欧洲也很快发现这种药确实会引起抑郁、焦虑甚至自杀倾向，最终只能将其撤下。

但是，由于缺乏对减肥药利莫那班(Rimonabant， Sanofi-Aventis)与CB1相互作用分子层面的了解，至今人们对减轻CB1药物副作用的努力收效甚微。“差不多5年前，人们还曾经认为CB1结构无法破解。”中国科学院上海药物研究所研究员李扬在接受《中国科学报》记者采访时提及。

“这是因为CB1蛋白的表达量比较低，稳定性差，很难获得足够稳定的蛋白样品进行晶体学研究。”上海科技大学iHuman研究所副所长、教授、该项目负责人刘志杰在介绍CB1研究瓶颈时表示。

揭示CB1三维精细结构

面对重重困难，刘志杰课题组的研究人员尝试了大量不同的表达载体改造策略，与国际学术机构以及药企合作，对不同类型的配体小分子进行筛选和针对结晶学实验设计稳定性更好、解离速率更慢的小分子。“我们对不同的表达系统及不同的细胞系都进行了尝试，发现它们对晶体的生长和衍射质量影响很大，这一点在之前的GPCR结构研究中，没有引起足够的重视。”该论文的第一作者华甜对《中国科学报》记者解释道。

这项研究成功解析了CB1与小分子拮抗剂AM6538复合物的三维精细结构，分辨率达到2.8埃(10-10米)。特别重要的是，该晶体结构揭示了CB1结合AM6538的复杂疏水结合口袋(binding pocket)。后者是CB1受体中由疏水氨基酸残基所形成的一种配体结合口袋。其形状与配体的互补性越大，则受体与配体的亲和力也就越大。

此次，刘志杰课题组“解析”了CB1与拮抗剂AM6538复合物的高分辨率精细结构，首次揭示了拮抗剂小分子是如何与受体相互作用的。“它的结合口袋以及相互作用的关键氨基酸，对今后设计高特异性的抑制剂类药物提供了非常重要的结构及理论基础，也为分析不同类型的分子配体与受体的作用模式提供了更精确的三维结构模型。”刘志杰介绍道。

更重要的是，该研究团队发现之前发表的关于CB1的三维预测模型大部分都不是很准确，这就导致设计出来的药物小分子的特异性不高，会同时作用于与CB1同源性较高的其他受体而产生副作用。

“作为治疗抑郁症和戒毒的潜在靶点，CB1对于抗焦虑的疗效也具有潜力。它主要分布于中间神经元，从而发挥行为抑制的优势。”李扬解释说，“比如抑郁症的发生，一方面是情绪中枢功能亢进，另一方面就是高级认知功能低下和行为抑制功能失控。CB1主要作用负面情绪调节，增强判断力。”

相关药物研究将有所突破

“因为结构不明，所以一直以来在抗抑郁症等领域对于CB1的关注不够。当然，抑郁症的发病机制比较复杂，治疗途径也包括多种通路。目前来说，国际上处于临床一期、二期、三期在研的抗抑郁药有几十种，针对人体内二十多种靶点，其中CB1则属于潜在靶点之一。”李扬表示，“刘志杰教授的贡献会让更多的人将注意力转移到CB1。”

刘志杰表示，这项研究在对药物依赖治疗的研究中就将起到一定作用。“以前的研究报道，内源性大麻系统在尼古丁成瘾神经机制中具有重要的作用，CB1的拮抗剂可以减少对尼古丁的渴求行为。我们的晶体结构揭示了拮抗剂小分子与CB1的复杂疏水结合口袋，AM6538非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力，这一特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。”

“我们需要理解大麻在人体内的作用机制。大麻有很大的治疗潜力，但也非常危险。”刘志杰指出，“进行基础科学研究，理解大麻素受体的作用机制，我们就能用这些信息为人类造福。”