2016年6月24日，中国卒中学会第二届学术年会(CSA)暨天坛国际脑血管病会议(TISC)2016在北京国家会议中心隆重召开。首都医科大学附属北京天坛医院、天坛脑血管病中心董可辉教授带来题为“ESUS抗栓药物选择”的精彩报告。

我们在看相关文献时会发现，在近期研究中隐源性卒中的比例为16%~39%，多数运用的TOAST分型。较大的变异是由于无明确的分型标准，诊断性评估的宽泛和人群不同所致。临床上是什么造成了隐源性卒中?主要有三方面原因，医生不敏感、检查手段缺乏或不敏感、栓子源同归于尽(难于检测和发现)。所以如果想提高隐源性卒中的检出率，需要提高栓子的检出率，先进的检查方法可以提供一些很好的信息。

>>>提高栓子检出率

主动脉弓来源：TEE、CTA、HR-MRI

轻度动脉狭窄但斑块易损：HR-MRI

阵发性房颤：长城心电监测30天

反常栓塞：TCD发泡试验、TEE、周围静脉超声、肺CTA等

易栓症及肿瘤高凝状态

原因不明的栓塞性卒中(ESUS)

ESUS是指原因不明的栓塞性卒中(Embolic strokes of undetermined source)，栓塞性卒中可以来源于心源性、动脉源性、反常栓塞和易栓症等，它还有一个定义是非腔隙性梗死，因此根据定义可明确排除小血管病、近端50%以上动脉狭窄、高危心源性栓塞和其他已知病因。我们的检查一定要覆盖到心脏、主动脉弓、颅内动脉和颅外动脉，因为不同的地方都会出现栓子脱落，而且不同地方栓子成分不同，如果是红栓(纤维蛋白+红细胞)，通来源于静脉，如果来源于心脏，通常是左心房和左心耳;如果是白栓，更多来源于动脉或者瓣膜、左心室;当然其他还有肿瘤、细菌、寄生虫等。

ESUS：潜在栓塞的原因

——低危的潜在心源性栓塞

二尖瓣：粘液瘤性瓣膜脱垂、二尖瓣钙化

主动脉瓣：主动脉瓣狭窄、钙化的主动脉瓣

非房颤性心房节律障碍及阻滞：心房停搏及病窦综合征、房性快节律、左心耳停滞伴血流速减低及自发性低回声

心房结构异常：房间隔瘤、卵圆孔未闭、Chian网

左心室中度收缩或舒张功能异常(全部/局灶性)：心室不收缩、心内膜心肌纤维化

阵发性房颤

ESUS潜在的病因

动脉源性栓塞：主动脉弓动脉粥样硬化斑块、非狭窄性易损斑块

反常栓塞：心内——卵圆孔未闭、房间隔缺损;心外——肺动静脉瘘

肿瘤相关栓塞

阵发性房颤

ESUS抗栓治疗

ASA指南推荐:

对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药而非抗凝剂，以减少卒中复发和其他心血管事件风险(I，A)。

阿司匹林单药(50-325mg/d)、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达膜200mg(一日2次)和氯吡格雷(75mg/d)都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其他临床特点来个体化(I，A;I，B;IIa，B)。

氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险，不推荐最为缺血性卒中/TIA二级预防的常规选择(III，A)。

对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐维生素K拮抗剂来进行抗凝治疗(INR目标值2.5;范围2.0-3.0)

中国指南推荐：

对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发(I，A)。

抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50-325mg/d)都可以作为首选药物，有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I，A)。

不推荐常规应用双联抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林(I，A)。

对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐维生素K拮抗剂来进行抗凝治疗(INR目标值2.5;范围2.0-3.0)。

对于主动脉弓并发卒中患者，我们应该给予抗血小板治疗更好还是抗凝治疗更好?ARCH研究入组近期(6个月内)发生非致残性脑梗死或短暂性脑缺血发作及周围栓塞性事件合并主动脉弓斑块者，随机接受华法林治疗和双抗治疗(氯吡格雷+阿司匹林)，主要终点为脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血的复合血管性事件。结果显示，ARCH研究安全性终点，双抗组较华法林组略优，但无统计学差异。作者在原文结果分析中指出：“对于主动脉弓源性的缺血性卒中/TIA患者，鉴于华法林组血管性死亡显著增高以及INR调整剂量的复杂性，推荐抗血小板治疗。因为长期阿司匹林+氯吡格雷应用会有更多的颅内出血的信号，建议先给予短期双抗治疗(比如3个月)，之后氯吡格雷单药长期抗血小板治疗。”

对于动脉粥样硬化斑块脱落导致动脉源性栓塞的病人，我们给予什么样的治疗?根据CARESS研究和CLAIR研究结果，阿司匹林单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林治疗。栓塞性卒中在影像学上的表现多为多发性梗死病灶，多发性梗死的发病机制多考虑为心源性、动脉源性栓塞及不明原因栓塞。基于CHANCE影像亚组分析结果，如果患者临床是小卒中/TIA，特别是有栓塞病灶的时候，又是一个多发的栓塞病灶，双抗治疗还是有一个明显的获益。

反常栓塞

反常栓塞的定义为静脉系统和右心房的血栓通过心脏内和/或肺的异常通道从右心系统进入左心系统，引起缺血性卒中和心、肾及外周系统栓塞。RLS中，最常见的病理特点是PFO。

反常栓塞诊断标准

无左心、动脉源的全身性和脑栓塞

心脏存在右向左分流和/或其他异常通道

有持续性肺动脉高压或短暂性右心系统压力升高

有深静脉血栓形成和/或肺动脉栓塞;反常栓子的主要来源是深静脉，深静脉血栓通常位于髂静脉或下肢深静脉，但也可能检测不出栓子来源。

反常栓塞诊断步骤

特定病史：患者出现缺血性卒中症状之前或期间，是否进行了类似Valsalva动作，如排便、背负重物等。

TCD发泡试验，确认心脏存在右向左分流。

TEE检查：是否存在PFO/房间隔缺损/ASA。

一旦确诊存在PFO，一周内行超声检查除外下肢深静脉血栓。

血液检查排除凝血功能障碍，特别须排除凝血酶原基因G20210A和凝血因子V Leiden基因突变及肿瘤相关的高凝状态等。

临床强烈怀疑反常栓塞，经常无房、室间交通和深静脉血栓，而临床有肺栓塞证据的情况下，建议行肺动脉CTA检查。

反常栓塞的治疗

ACCP 9指南推荐

对于隐源性卒中伴PFO或房间隔瘤患者，推荐应用阿司匹林(50-100mg/d)进行治疗(I，A)。

对于隐源性卒中伴PFO或房间隔瘤患者，如果已应用阿司匹林仍有复发者，建议应用华法林治疗(INR目标值2.5;范围2.0-3.0)，并考虑进行封堵术，而不推荐应用阿司匹林(II，C)。

对于隐源性卒中伴PFO或房间隔瘤患者，如果存在深静脉血栓(DVT)证据，推荐进行3个月的华法林治疗(INR目标值2.5;范围2.0-3.0)(I，B)，并考虑进行封堵术，不推荐应用阿司匹林治疗(II，C)。

2014年，Neurology杂志发表的一项研究显示，心电监测可能检测出隐匿性NVAF，临床医生可通过不同检测方法明确隐源性卒中患者是否存在隐匿性NVAF(C级);并为NVAF-卒中/TIA史患者提供抗凝治疗(B级)。另外，EMBRACE研究和CRYSTAL-AF研究告诉我们，隐源性卒中延长监测时间可提高AF检出率。2014AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南也指出，如果患者无其他明显病因的急性缺血性卒中或TIA，建议在发病6个月内对其进行为期1个月左右的心律监测，以明确是否存在房颤(IIa，C)。2014年，有关心源性卒中的荟萃分析显示，新型口服抗凝药在疗效和安全性上均优于华法林。因此，在2014年还启动了两个研究，RE-SPECT ESUS研究和NAVIGATE ESUS研究，前者比较两个不同剂量达比加群和阿司匹林，后者比较利伐沙班和阿司匹林的疗效，实际上我们非常期待这两个研究的结果，因为这两个研究至少能告诉我们，对于隐源性卒中患者，在长期二级预防中，我们到底应该选用抗凝治疗还是阿司匹林治疗。我们在看欧洲、美国和中国指南的时候，发现指南并未明确的在隐源性卒中上作推荐，但建议对非心源性缺血性卒中患者实施抗血小板治疗。

小结

大多数隐源性卒中为栓塞性的(心源性、动脉性、反常栓塞)

ESUS：更有临床意义的概念(比隐源性卒中的定义更明确)

为了确定其特定病因而进行的大量诊断性检查是不必要(且无用的)

对于ESUS的二级预防，抗凝药物很可能比抗血小板治疗更有效

临床选用先进适合的检查手段尽可能明确有利于二级预防

治疗应依据病因：抗凝(阵发性房颤，高危反常栓塞);抗血小板(动脉-动脉，主动脉弓(早期短期双抗，长期单抗)，低危反常栓塞(ASP))