在科技发达的美国，有一种疾病，它是美国人民最大的死因，但是美国科学家对它束手无策，没办法治疗，没办法预防，甚至没办法减慢它发病的脚步(1)。它就是大名鼎鼎的阿尔兹海默症，俗称老年痴呆症。

        实际上，不仅是在美国，在除美国外的其他地方还有很多人都深受其害(预计2015年到2030年，将会有累计10亿人患上老年痴呆症)，而且有过之无不及。为什么这么说呢?因为美国人在阿尔兹海默症上的花费占到了全球的44.8%，剩下的被日本占去18.8%(2)，这就意味着世界上有很大一部分患者没接受治疗。

        正是如此巨大的市场需求，让众多药企为阿尔兹海默症赴汤蹈火在所不辞。这大概是我见过的最惨烈的战斗(我不知道还有没有更惨烈的)，在人们的心目中，阿尔兹海默症早已成为一个「天坑」。

        迷雾重重

        在近30年的研究中，学界一直坚持认为，「聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶」。他们的结论主要来自于以下三个现象(3)：①β淀粉样蛋白代谢相关基因突变引起β淀粉样蛋白过度产生，导致家族性阿尔兹海默症的发生;②β淀粉样蛋白基因位于21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝，最终导致阿尔兹海默症样病理改变和认知损害;③β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变(BACE酶切位点A673T)，可明显减少β淀粉样蛋白产量，并显著降低阿尔兹海默症的发生风险。

        1998年到2014年阿尔兹海默症药物研发分布

        基于这一假设，各大制药巨头投入了数十亿美元，企图研发出治疗阿尔兹海默症的药物。然而，据Adis R&D统计(如上图所示)，仅在1998到2015年之间，各大药企共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物(1)，仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得FDA批准的治疗方案，也仅起到缓解部分症状的作用。

        一直以来，辉瑞/强生的Bapineuzumab和礼来的Solanezumab被业界寄予厚望，2014年它们的失败，在业界引起了极大的震动。人们对「β淀粉样蛋白理论」的信心开始动摇。

        如果仔细的翻看一下针对β淀粉样蛋白药物的临床试验，不难发现，在2015年之前，没有一款新药可以延缓阿尔兹海默症发病的进程，但是大部分药物都可以成功的减少大脑中的β淀粉样蛋白。正是由于学界将「阿尔兹海默症是由β淀粉样蛋白导致的」，这一假设奉为圭臬。才导致药企将减少大脑中β淀粉样蛋白作为主要研发目标。当药企在临床中看到β淀粉样蛋白减少时，就以为自己胜券在握。这才导致了大批新药死在了临床III期。

        峰回路转

        就在阿尔兹海默症治疗领域哀鸿遍野的时候。百健(Biogen)于2015年3月宣布了一项重要的临床研究成果。百健的Aducanumab(也称BIIB037)在临床1b期结果显示，Aducanumab能够降低前驱期或轻微阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑，还可以延缓认知功能的下降。

        按衡量认知的临床痴呆综合汇总评定量表(CDR-SB，评分越高病情越严重)测算，Aducanumab可以将患者一年内的平均评分降低71%。在试验之前，临床分析师对Aducanumab的期望是，能够将评分降低20%-30%。

        百健首席医疗官Alfred Sandrock称，「这是有史以来第一款能够减少阿尔茨海默症患者大脑中β淀粉样蛋白，并同时延缓患者发病进程的药物。」百健表示，公司已经基于这项试验的结果，为Aducanumab启动了两项3期试验项目，目前招募工作已经启动。

        在百健的临床研究中，他们将治疗的时期又提前到了前驱期，此时患者还没有明显的症状。实际上有研究表明，β淀粉样蛋白在症状出现的30年之前(3)，就已经开始富集了。这也是为什么治疗有临床表现的患者总是徒劳的。当患者出现早期症状的时候，本质上疾病已经发展到晚期了。

        而此次百健的临床研究数据无疑给罗氏等公司带来了希望。罗氏表示，虽然百健的临床研究仍处于早期阶段，但是Aducanumab的临床表现佐证了目前科学家关于β淀粉样蛋白导致阿尔兹海默症的假说。罗氏在详细考察了Aducanumab的研究数据后，表示将重新审视已经惨遭失败的Gantenerumab和Crenezumab。

        不知道礼来是不是从百健的临床研究中获得启发，尽管Solanezumab的临床试验没有抵达主要终点，但礼来还是根据阿尔茨海默病认知评估量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog)，重新分析了部分轻度患者的试验结果，数据显示Solanezumab能够将认知能力下降速度减缓34%，相比安慰剂组具有统计学显著性(6)，这些数据提振了礼来继续研发这个药物的热情。2015年7月，礼来在华盛顿举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议(AAIC)上，公布了Solanezumab的这一最新试验数据分析结果。礼来的好消息，给快要丧失信心的制药界又打一剂强心针。

        在双重利好的刺激下，2015年罗氏又携Gantenerumab重新杀回阿尔兹海默症临床III期试验，礼来也带着Solanezumab回到临床III期战场。如此看来，2015年会成为「β淀粉样蛋白理论」大逆转的一年。阿尔兹海默症这个「大坑」即将被填平了。

        另辟蹊径

        让我们再将镜头推到1906年，那一年德国医生Alois Alzheimer在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现了异样，她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起。从此，这个疾病就以这个科学家的名字命名了。直到1960年代，英国科学家Martin Roth才发现痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。

        二十年之后，澳大利亚的一个叫Claude Wischik的一个年轻人跨越重洋，来到Roth位于剑桥大学的实验室，开始探索困扰学界几十年的问题，「究竟是什么导致了阿尔兹海默症?」阿尔兹海默症的研究速度之所以如此缓慢，原因之一是研究材料实在太难获取，Wischik花了十余年的时间才收集了300颗大脑;另一个是缺乏活体成像技术。

        现执教于英国阿伯丁大学的Claude Wischik教授

        1988年，Wischik和小伙伴们一起从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白(7)，首次证明Tau蛋白可能是导致痴呆的原因。这在当时可是个爆炸性新闻。然而，这一发现并没有让Wischik高兴多久。1990年左右，一个叫做β淀粉样蛋白的物质也窜了出来，并迅速取得了一个有影响力学术团体的信任。因为在阿尔兹海默症患者体内发现几个基因突变，这些基因突变会导致β淀粉样蛋白在大脑聚集，研究人员认为这才是导致阿尔兹海默症的原因。

        与Wischik发现的Tau蛋白相比，β淀粉样蛋白的解释力显然更胜一筹。因此，在一批学术大牛的倡导下，「β淀粉样蛋白假说」顺势而起。不必说，支持β淀粉样蛋白研究的经费肯定堆积如山，大量的优秀研究人员也开始紧随前人的脚步。Tau蛋白就这样被无情的冷落了，没有太多经费，发不了顶级期刊。从下图不难看出，Tau蛋白的研究积累要落后于β淀粉样蛋白15年之久。

        近30年β淀粉样蛋白(蓝色曲线)和Tau蛋白(橘红色曲线)研究论文发表情况，不难看出β淀粉样蛋白科研积累领先Tau蛋白15年左右

        Wischik就在将β淀粉样蛋白奉为圭臬的背景下，默默地开展Tau蛋白的研究。他们研发Tau蛋白的抗体，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量与阿尔兹海默症之间的关系，还找到了可以降解Tau蛋白的第一个化学物质亚甲基蓝(Methylthioninium chloride，MTC)。

        进入21世纪之后，Wischik认识是时候准备市场化了。但是由于欧美资本家感兴趣的是β淀粉样蛋白，不是Tau，所以Wischik只能从其他地方找投资人。最终在他儿子同学的父亲，一个新加坡的医生的资助下，TauRx Therapeutics终于在新加坡落地了。

        前期的动物试验等准备就绪之后，2004年TauRx启动了一个小型的临床II期试验。2008年，TauRx的临床II期试验显示，服用药物之后轻度和中度阿尔兹海默症患者发病的速度竟下降了87%(8)，确切的说这是第一个延缓阿尔兹海默症发病速度的药物，整整领先了针对β淀粉样蛋白的药物7年之久。尽管当时针对β淀粉样蛋白的药物临床都是失败的，但是学术界对于Tau蛋白还是一片质疑，而且他们表示会在β淀粉样蛋白这条路上一直走下去，直到成功。事实证明，学界对β淀粉样蛋白是真爱，从前面研发的经历就可见一斑。谁在乎Tau蛋白呢!

        Wischik默默地带领自己的团队，根据临床试验的反馈，不停的迭代自己的药物。现在TauRx的第二代药物已经出来了，它叫LMTX。2012年，获得FDA的批准后，TauRx一口气开展三个针对Tau蛋白的大型临床III期试验。

        LMTX及它「前辈」的惊人之处在于：①患者发病的速度竟下降了87%;②这些患者是轻度和中度患者。这两条都明显优于针对β淀粉样蛋白的药物。实际上，也有研究证明，Tau蛋白是在患者表现出临床症状的15年之前开始增加的(3)。这也是前不久华盛顿大学研究团队发现β淀粉样蛋白不具备区分患者和非患者的原因所在(9)。

        左面四个图为大脑中β淀粉样蛋白成像，健康人与患者差异并不大;右面四个图为大脑中Tau蛋白成像，能够很好的区分健康人和患者

        也是出于这个原因。2014年，中国第三军医大学大坪医院神经内科主任王延江教授受到Nature Reviews Neurology杂志邀请(10)，对Bapineuzumab和Solanezumab的失败加以述评。王教授在文章中提到，我们应该明白，针对不同时期的阿尔兹海默症，或许应该采用不同的靶点。

        此时，β淀粉样蛋白阵营的药企已经尝够了失败的滋味，然而由于这个领域存在巨大的诱惑，他们仍旧死死抓住β淀粉样蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥协肯定是划得来的，于是，从2012年起，可以看到一些制药巨头开始高歌猛进的与Tau阵营的企业展开合作。

        从2012年开始，各大药企开始进军针对Tau蛋白的药物领域

        2013年9月，在世界阿尔茨海默病日到来之前，TauRx公司宣布，LMTX用于300多例轻度至中度阿尔茨海默病患者的全球性III期临床研究取得了具有里程碑意义的积极结果。根据阿尔茨海默症药物临床周期推算，今年下半年，TauRx的III期结果便会公之于众。

        今年6月的头几天，成立于2003年的AC Immune宣布要启动IPO计划了。

        壮志雄心

        随着研究的逐渐深入，越来越多的人开始接受，β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的「星星之火」，一旦形成一定的规模，继发于β淀粉样蛋白的一系列病理过程(如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等)便会出现，此时将形成自身恶性循环，再与开始的「星星之火」没有干系。

        明了了这些之后，我们就会逐渐清晰阿尔兹海默症的发病原因(尽管现在还不知道)，逐渐知道啥时候该预防和用什么药预防，啥时候该治疗和用啥药治疗。

        去年12月22日，美国国务卿希拉里·克林顿发布了一项关于阿尔兹海默症的研究计划，在接下来的十年里，每年资助20亿美元的研究经费，确保在2026年之前研发出阿尔兹海默症的治疗甚至是治愈方法。

        尽管有不少人认为希拉里此举太激进，但是我们不得不承认，由于制药巨头不惜一切代价的巨额投入，我们在最近15年发现了关于阿尔兹海默症95%的知识。这至少从一个角度说明，阿尔兹海默症的治疗是预算的问题，不是知识的问题。

        更何况，现在我们已经有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美国政府的200亿美元和10年时间，应该没有干不成的事。

        掐指一算，还好，如果我不幸患病，应该能用上药。

        原始出处：

        【1】Movement AsI. 2015.Researching Alzheimer’s Medicines：Setbacks and Stepping Stones.Summer 2015. PhMRA.

        【2】Qian X,Hamad B,Dias-Lalcaca G.The Alzheimer disease market.Nat Rev Drug Discov. 2015 Oct;14(10):675-6.

        【3】Masters CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA, Cummings JL.Alzheimer’s disease.Nature Reviews Disease Primers 1, Article number: 15056 (2015).

        【4】Stephen Salloway,et al.Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease.N Engl J Med 2014; 370:322-333.

        【5】Rachelle S.Doody,et al.Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease.N Engl J Med 2014; 370:311-321.

        【6】Siemers ER, et al.Phase 3 solanezumab trials: Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients.Alzheimers Dement. 2016 Feb;12(2):110-20.

        【7】Wischik CM1, Novak M, Edwards PC, Klug A, Tichelaar W, Crowther RA.Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease.Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 Jul;85(13):4884-8.

        【8】Wischik CM, Staff RT,et al.Tau aggregation inhibitor therapy: an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease.J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-20.

        【9】Matthew R. Brier, et al.Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in Alzheimer’s disease.Science Translational Medicine 11 May 2016: Vol.8,Issue 338, pp.338ra66.

        【10】Wang Y-J.Alzheimer disease：Lessons from immunotherapy for Alzheimer disease.Nature Reviews Neurology 10, 188–189 (2014).