一项新的研究显示，人类白细胞抗原(HLA)等位基因不仅增加多发性硬化(MS)的易感性，还会影响该疾病的进程。研究中，HLA等位基因与特定临床和MRI的表型显示出强大的关联。这一研究结果发表于JAMA神经病学杂志。

        该研究共纳入586名MS患者和455名未患病个体，68.9%为女性，复发型MS和进展型MS的比例分别为95.8%和4.2%。研究结果显示， MS患者的累计HLA遗传负担(HLAGB)显著高于未患病个体，HLAGB的中位数分别为0.7 vs 0.0，这解释了14.7%的MS风险。

        在复发型MS患者和进展型MS患者中，HLAGB是相似的，与此同时还存在性别效应的证据：HLAGB分数与HLA-DRB1 *15:01等位基因负担在女性中更多。因此，在分析表型变量的相关性时，研究者将男性和女性分开进行了分析。

        研究发现，与HLAGB分数较低的女性相比，分数更高的女性发展为MS的年龄更年轻。这一相关性主要由HLA-DRB1 *15:01等位基因影响，每一个拷贝与发病年龄减少1.78年相关。

        HLA-DRB1 *15:01等位基因同样是高HLAGB女性的主要介质，并且在HLAGB搞的女性中，临床孤立综合征进展为临床确诊的MS也更快，证据相当于中等剂量的效果。

        MRI则显示，高HLAGB(同样由HLA-DRB1 *15:01等位基因介导)促使女性灰质和白质部分皮层的萎缩，以及男性中的颈髓灰质面积与上颈髓面积之比。

        除了这种影响，HLAGB与男性的表型不相关。来自加利福尼亚大学的Roland Henry等人表示：“可以确定存在性别特定基因型-表型的相互关系。”

        研究者指出，在经过多次修正之后，皮质下灰质分数是唯一与HLAGB相关的MS预后。

        HLA I类等位基因HLA-B *44:02存在抗病能力，具有保护作用，它的存在可以抑制皮质下灰质分数的减小，但这并没有经过多重检验校正。

        为了克服连锁不平衡，更好地确定因果关系的存在，研究团队分别测试了HLA-DRB1 *15:01常见单倍型的影响，并且发现只有HLA-A*24:02-HLA-B*07:02-HLA-DRB1*15:01单倍型与皮质下灰质部分的萎缩率显著相关。尽管HLA-DRB1 *15:01基因型的患者在研究中超过半数，但其它四种常见的*15:01单倍型均并无关联。

        在随刊述评中，美国耶鲁大学医学院的Erin Longbrake和David Hafler表示，这一发现尚需复制研究，但该研究“在不断努力阐明遗传学表型和MS之间的关系，这是一项令人振奋的进展”。

        他们总结称：“这一研究强调了大型基因数据的效力，以帮助发现更多具有临床意义的基因标志。”

        原始出处：

        Isobe N1, Keshavan A1, Gourraud PA1, Zhu AH1, Datta E1, Schlaeger R2, Caillier SJ1, Santaniello A1, Lizée A1, Himmelstein DS3, Baranzini SE3, Hollenbach J1, Cree BA1, Hauser SL4, Oksenberg JR4, Henry RG5.Association of HLA Genetic Risk Burden With Disease Phenotypes in Multiple Sclerosis.JAMA Neurol. 2016 May 31.