脊髓干细胞移植治疗ALS

        肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的特点是运动神经元变性，在确诊后3～5年内可出现进行性无力、残疾和死亡。这种疾病的治疗选择有限，利鲁唑是治疗该病的唯一药物，但仅可延长几个月的寿命。

        然而，最近利用干细胞来替代或促进运动神经元存活的最新发现为ALS患者带来了新的希望。密歇根大学神经内科的Eva Feldman和Russell N. DeJong教授谈到了采用脊髓干细胞移植治疗ALS的经验。

        1期研究[2]招募了15例患者，旨在评估脊髓神经祖细胞直接注入ALS患者前角的安全性。大多数患者进行单侧注射，3例进行双侧注射，2例进行腰椎和颈椎注射。这项试验使用MRI、支架和套管来确保干细胞的准确注入。研究表明，注射是安全、可行的，并且没有加速病情恶化。

        第2期[3]试验则旨在评估最大安全剂量(从2到16个细胞)。研究纳入15例患者，随访工作正在进行中。1例患者表现为无力3个月，但其他的不良反应没那么严重。

        在这两个试验招募的30例患者中，颈椎和腰椎椎管内移植是安全的，患者可耐受高达10万个细胞。70%以上的患者预后较类似病史的对照组好(特别是功能性肺活量的保留方面)，以及几例较轻患者术后很少进展或无明显进展达700天以上。

        目前正在计划进行一项第3期研究，但仍有一些问题悬而未决：谁应该接受治疗(纳入/排除标准)、实验性疾病生物标志物在病例选择和预后评估中的作用、是否需要进行免疫抑制、适当的主要预后指标，以及可行性和安慰剂对照组的伦理性。

        脑机接口技术

        脑机接口(BMI)技术正在迅速发展，可能有一天为致残性神经系统疾病患者带来希望。使用多极电极阵列(MEAs)直接插入皮层组织或将脑电图(ECoG)电极植入皮质表面，侵袭性BMI检测技术可用来检测神经活动。信号处理器可编码这些神经信号，并使用这些信息来移动机械肢体或通信设备(屏幕光标、键盘或语音合成器)。

        最近的临床研究经验表明，这些设备能提高严重神经系统疾病患者的生活质量。自从世纪之交，针对ALS或脑干卒中患者的试验表明，MEAs可以用来随意控制光标。此后，BMI技术方面进一步细化，包括加州旧金山大学神经学助理教授Karunesh Ganguly[1]进行的工作，使用一种机械臂，可使四肢轻瘫患者控制屏幕光标的x和y坐标。

        BMI技术也允许ALS锁定患者控制拼写设备，并且使用键盘和语音合成器。一些有趣的动物数据[4]表明，学习使用这些设备可能会促进皮质网络的变化和可塑性，但对患者的临床意义还是一个未知数。

        深部脑刺激治疗阿尔茨海默病

        由于深部脑刺激(DBS)可调节广泛分布的皮质-皮质下回路活性，因此深部脑刺激被用来治疗运动障碍患者已有几十年。随着对这些回路调节大脑活动机制的理解加深，DBS适应证(临床和研究用途)正在扩大，现在包括癫痫、头痛、抑郁症、强迫症以及其他神经精神疾病，包括阿尔茨海默病(AD)。

        一种治疗AD的DBS方法依赖于基底核刺激以调节胆碱能系统功能，另一种方法是刺激穹窿部来调节Papez通路的活性。第二种方法由Krembil研究所的Andres Lozano多伦多西部医院的一名神经外科医生等人在一项第1期试验(包含6例接受连续1年刺激治疗的轻度AD患者)中进行了评估[5]。使用低分辨率电磁层析成像，Lozano和他的研究小组发现，DBS可引起记忆回路中的神经活动，PET扫描显示，颞叶和顶叶受损的葡萄糖利用功能表现出早期而惊人的逆转，标准认知测试显示一些患者轻度改善。基于这些结果，他们启动了一项第2期试验，招募了42例患者，评估了DBS对轻度阿尔茨海默病患者的安全性，该研究正在进行中。

        在不同的研究中，[6]这些研究人员发现，1年DBS治疗后，一些患者的海马体积增加，这与动物研究结果相一致[7]，除此之外，穹窿刺激可引起神经营养因子增加和神经再生，并增加树突分支。关于神经可塑性，甚至是神经退行性疾病患者和DBS的长期作用，这些研究结果提出了一些令人兴奋的假设。

        寨卡病毒神经系统并发症

        据美国疾病控制和预防中心(CDC)的James Sejvar称：“我们看到的有关Zika病毒的一切都比我们最初以为的更可怕。”

        寨卡病毒是一种蚊媒传播的黄病毒，与西尼罗河和日本脑炎病毒有关。该病毒1930年在乌干达首次确认，曾是短暂流行的病因：2007年在南太平洋爆发，2013年在法属波利尼西亚重新出现，2015年[8]在巴西发现，现在这种病毒已经蔓延至南美洲和中美洲。

        寨卡病毒与几种神经系统疾病有关，包括先天性出生缺陷、吉兰-巴雷综合征(GBS)、脑膜脑炎、脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎(ADEM)。

        CDC已确定寨卡病毒感染是引起畸形的一项原因[9]。二者之间的关联最初在巴西描述，但现在这一地区的其它国家也有报告[10]。小头畸形与胎儿大脑破坏顺序一致，但仍然存在许多与寨卡病毒相关的小头畸形问题，包括引起发育中的胎儿的病毒风险的绝对水平、风险最高的时间以及对大脑发育潜在影响。

        与寨卡病毒有关的另一个神经并发症是GBS[11]，最初在2013年法属波利尼西亚爆发时确认。在这些患者中，GBS的特点是前驱症状短暂，病情进展迅速，并在神经生理学中表现为急性运动性轴索性神经病。

        目前来自法属波利尼西亚的实验室证据显示，GBS和寨卡病毒感染之间存在关联。当前正在流行的地区也有GBS发病率升高的描述。根据CDC和巴西公共卫生当局的调查结果，该病的发病率为7.4/100,000患者/年，且来自法属波利尼西亚的病例病情进展迅速。

        寨卡病毒相关的GBS患者可能与严重GBS类型有关，41%的患者需要重症监护病房护理，24%的患者需要插管。6个月时，85%的病例有持续运动障碍，50%以上的病例有中度至重度残疾。但由于这些数据来自同一项研究，因此解读数据时要小心谨慎。

        此外，会上还描述了其他与寨卡病毒流行相关的神经系统并发症(脊髓炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎)，而这些关联的特点正在研究中。寨卡病毒流行是一个不断发展的情况。CDC将继续监测，如可能发生传播，将及时发布相关信息。神经病学研究机构必须保持警惕，以鉴别不断进展的并发症。

        参考文献

        [1] Feldman E, Ganguly K, Lozano A, Sejvar J. AAN Hot Topics Session. Program and abstracts of the 2016 American Academy of Neurology Annual Meeting; April 15-21, 2016; Vancouver, British Columbia, Canada. Hot Topics Plenary Session.

        [2] Feldman EL, Boulis NM, Hur J, et al.Intraspinal neural stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: phase 1 trial outcomes. Ann Neurol. 2014;75:363-373.

        [3] Chen KS, Sakowski SA, Feldman EL.Intraspinal stem cell transplantation for amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2016;79:342-353. Abstract

        [4] Ganguly K, Dimitrov DF, Wallis JD, Carmena JM.Reversible large-scale modification of cortical networks during neuroprosthetic control. Nat Neurosci. 2011;14:662-667.

        [5] Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, et al.A phase I trial of deep brain stimulation of memory circuits in Alzheimer's disease. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

        [6] Sankar T, Chakravarty MM, Bescos A, et al.Deep brain stimulation influences brain structure in Alzheimer's disease. Brain Stimul. 2015;8:645-654.

        [7] Gondard E, Chau HN, Mann A, et al.Rapid modulation of protein expression in the rat hippocampus following deep brain stimulation of the fornix. Brain Stimul. 2015;8:1058-1064.

        [8] Sampathkumar P, Sanchez JL.Zika virus in the Americas: a review for clinicians. Mayo Clin Proc. 2016;91:514-521. doi: 10.1016/j.mayocp.2016.02.017.

        [9] Rasmussen SA, Jamieson DJ, Honein MA, Petersen LR.Zika virus and birth defects - reviewing the evidence for causality. N Engl J Med. 2016 Apr 13. [Epub ahead of print]

        [10] Butler D.First Zika-linked birth defects detected in Colombia. Nature. 2016;531:153.

        [11] Brasil P, Sequeira PC, Freitas AD, et al.Guillain-Barré syndrome associated with Zika virus infection. Lancet. 2016;387:1482.