病史介绍

患者，女，35岁，因“头痛、呕吐一月，加重伴发热近一周”于2014年6月23日至复旦大学附属华山医院感染科入院治疗。

患者因“双侧输卵管不通”于2013年11月19日行体外受精和胚胎移植。患者2014年3月19日晨起小便时发生阴道流液、流血，伴轻微下腹痛，就诊于苏州某医院，行B超未见明显羊水，查血常规示白细胞(WBC)2.56×109/L，中性粒细胞百分比(NE%)47%。3月20日患者出现咳嗽、咳痰、高热、寒战、意识不清，最高体温40.1℃，胸片示“双下肺肺炎”，予莫西沙星、阿莫西林克拉维酸抗感染治疗效果不佳，仍每日有高热，伴呼吸急促、氧合不佳，后进展至脓毒症休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

3月26日于全麻下行剖宫术终止妊娠，术中探查“见淡黄色清亮腹水约800ml，纵切口上1/3腹膜与部分大网膜致密粘连，探查下腹部肠管表面、肠系膜及腹膜面、子宫表面未见脓苔，双侧输卵管外观正常”，胎盘病理示“绒毛间腔见多灶化脓性小脓肿，绒毛间质纤维化伴较多退变纤维素性物沉积，绒毛膜羊膜炎”。术后于重症监护室(ICU)加强抗感染治疗，同时予机械通气辅助呼吸。3月31日复查胸片示“两肺炎症较前明显吸收”，4月4日转出ICU继续抗感染治疗，并行连续性肾脏替代治疗(CRRT)清除炎性介质，患者体温逐渐恢复正常，咳嗽、咳痰好转。

住院期间曾查抗核抗体(ANA)、抗可溶性抗原抗体(ENA)、结核抗体、TORCH(弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和其他相关病毒等)抗体均为阴性;曾先后使用过的抗感染药物包括头孢西丁、头孢哌酮舒巴坦、头孢美唑、庆大霉素、亚胺培南/西司他丁、替考拉宁、伊曲康唑、奥司他韦。

患者在3月21日至4月26日期间使用激素(甲泼尼龙40mgqd至20mgqd)治疗。4月26日患者出院后继续口服头孢克肟1片bid治疗6天，甲泼尼龙8mgbid逐渐减量为4mgqd，期间患者偶有低热，最高体温38℃，无发热、咳嗽、咳痰、头痛、恶心、呕吐等不适。

5月20日患者剖腹产刀口处出现一0.1cm×0.1cm的瘘口，伴流脓，予局部清创换药。5月22日患者出现头痛、恶心、呕吐、精神不振，行头颅CT“未见明显异常”。后患者症状逐渐加重，5月31日出现昏迷，双侧瞳孔对光反应迟钝，但无发热，头颅磁共振成像(MRI)示“大脑、小脑、脑干弥漫性病变伴脑肿胀，考虑颅内感染性病变”，遂转至苏州某医院继续诊治，予甘露醇、地塞米松10mg脱水及抗癫痫治疗后神志好转。

入院后予丙球静滴5日，6月3日行腰穿，压力340mmH2O，脑脊液WBC为0，蛋白774mg/L，糖3.03mmol/L，氯化物114.9mmol/L，腺苷脱氨酶(ADA)2.4U/L。血常规WBC和NE%正常范围内，补体C3下降至0.38g/L，ANA、ENA均为阴性，结核抗体阴性，血清送寄生虫研究所查常见寄生虫抗体均为阴性，胸部CT未见明显异常，头颅MRI示“颅内弥漫性结节样病变，考虑感染性病变”(图1)。

图1 2014年6月3日头颅MRI增强

期间曾使用小剂量激素(具体情况不详)及青霉素、甲砜霉素抗感染治疗。患者头痛无好转，后6月5日开始予激素冲击治疗，甲泼尼龙500mgqd治疗3天，后250mgqd治疗3天，后40mgqd至6月22日。6月9日复查腰穿，颅内压力120mmH2O，脑脊液WBC为30×106/L，单个核细胞93%，蛋白749mg/L，糖2.72mmol/L，氯化物123.2mmol/L，ADA3.4U/L，脑脊液隐球菌涂片、细菌培养阴性，病理未见异型细胞。

6月5日至6月12日期间患者头痛症状缓解，体温正常。6月13日结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)回报“阳性，抗原A68点，抗原B39点”，此后头痛再次加重。6月16日出现高热、呕吐，最高体温39℃，复查MRI提示“颅内及脊髓弥漫性结节样病变，考虑为感染性病变”。6月18日患者出现昏迷、癫痫发作，予万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦抗感染，丙戊酸钠控制癫痫并加强脱水治疗。现为进一步诊治收住入院。患病以来，患者精神萎，胃纳差，睡眠差，大小便正常，体重下降10kg。

既往史

否认肝炎、结核病史。2013年11月19日行体外受精和胚胎移植;2014年3月26日于全麻下剖宫取胎终止妊娠。有桥本氏甲状腺炎病史，抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性。有输卵管阻塞及盆腔炎病史。

体格检查

患者昏迷，压眶无反应，全身皮肤、黏膜未见皮疹及出血点，双侧瞳孔等大等圆，对光反应迟钝，颈抵抗明显，两肺呼吸音粗糙，右下肺呼吸音略低，心率(HR)84bpm。腹平软，肝脾肋下未触及，双下肢肌肉对称性萎缩，无凹陷性水肿。

辅助检查

血常规：白细胞(WBC)6.66×109/L，血红蛋白(Hb)111g/L↓，中性粒细胞百分比(NE%)83.30%↑，血小板(PLT)161×109/L。血沉：70mm/h↑。肝肾功能、电解质、血糖：正常范围。抗核抗体(ANA)、抗可溶性抗原抗体(ENA)谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、核小体定量、双链DNA定量：阴性。结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)：阳性，抗原A(ESAT-6)孔：(>50)，抗原B(CFP-10)孔：(>30)，阳性对照孔：(正常)，阴性对照孔：0。真菌(1-3)-β-D葡聚糖检测：<10pg/ml，隐球菌乳胶凝集试验：阴性。腰穿：压力>300mmH2O，脑脊液WBC为120×106/L，单个核细胞80%，蛋白4322mg/L，糖2.9mmol/L，氯化物94mmol/L。胸部CT平扫：左上肺少许陈旧性病灶。上腹部CT示：脾大，双肾小结石。目前诊断

颅内多发病灶：感染可能性大。

存在的主要问题

患者为青年女性，病程1月左右，头痛、呕吐、发热为主要表现，腰穿测压升高，脑脊液WBC升高，蛋白升高，氯化物降低，磁共振成像(MRI)见颅内多发病灶，因此首先考虑中枢神经系统感染，颅内病灶小而均匀，考虑血行播散可能大。但患者脑脊液多次涂片和培养未见病原学依据，病原诊断存在困难，可能与患者为血行感染播散至脑实质中并未累及脑膜，而脑脊液中未有病原有关，因此初期脑脊液常规、生化检查可以正常。

我们考虑到患者无疫区疫水接触史，血常规嗜酸性粒细胞不高，脑脊液常见寄生虫抗体阴性，寄生虫感染依据不足。患者此次起病前有剖腹产刀口处出现一0.1cm×0.1cm的瘘口，伴流脓，需警惕细菌感染引起的血行播散，但是患者多次脑脊液涂片和培养阴性，先后予青霉素、万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦治疗效果不佳，细菌感染可能性小。

患者头痛呕吐起病，3周后才出现发热，似乎提示低毒力病原体感染，当感染到达一定严重程度，才表现为发热，需要考虑真菌和结核感染。真菌感染多见隐球菌感染和念珠菌感染，但是患者脑脊液真菌涂片和培养也是阴性的，血清隐球菌乳胶凝集试验、真菌(1-3)-β-D葡聚糖检测也是阴性的，真菌感染依据不足。

盆腔、输卵管、子宫结核感染是不孕不育的重要病因之一，可以引起输卵管阻塞及盆腔炎，体外受精和胚胎移植后妊娠2个月左右可以并发粟粒性肺结核，发病时间上与该患者符合。T-SPOT.TB强阳性，由于抗酸染色和结核培养阳性率偏低，结核培养回报时间长，T-SPOT.TB对诊断结核感染特别是肺外结核感染有重要意义，但该患者胸部CT未见粟粒性病灶，似乎又不支持结核的诊断。

非感染性疾病需要鉴别微血管病变、脱髓鞘病变、转移瘤、代谢性疾病，但是患者出现的发热，以及随访腰穿脑脊液WBC升高用上述疾病较难解释。考虑患者为血行播散的中枢神经系统感染可能大，可以多次行血培养协助明确诊断。

问题的处理

患者病情危重，病原诊断不明，考虑中枢神经系统感染，结核可能大，细菌感染不能完全除外，因此拟抗细菌治疗和抗结核治疗同时进行。入院后患者出现癫痫持续发作，处于昏迷状态，予气管插管，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合利奈唑胺抗结核治疗，美罗培南抗细菌治疗，地塞米松、甘露醇联合甘油果糖脱水降颅压治疗，丙戊酸钠抗癫痫治疗。治疗第3天起再无癫痫发作，体温平，神志转清，入院12天后拔除气管插管。入院3周后患者病情持续好转，复查腰穿和头颅MRI增强也较前好转(表1和图2)，因多次血培养、脑脊液培养阴性，考虑细菌感染可能性小，如为化脓性脑膜炎疗程亦足够，予停用美罗培南。

表1 腰穿结果

图2 2014年7月17日复查MRI（治疗3周）

治疗后随访

患者在治疗6周时述视物模糊，行眼科检查示(2014年8月4日)：左眼管状视野，中心暗点，右眼视野缩小，视敏度广泛下降。复查头颅磁共振成像(MRI)，颅内病灶较治疗3周时增多(图3 )。但患者无发热，头痛也较前好转，病情平稳，如何处理这一情况困扰着我们。是诊断错误?还是药物不良反应?

图3 2014年8月8日复查MRI（治疗6周）

我科曾报道过抗结核药物引起的视野缺损，停用可疑药物是合理的选择，因此，尽管我们认为该患者视野缺损与原发疾病有关，但是治疗药物中的乙胺丁醇还是予以停用。

当颅内病灶增加时，又该如何调整治疗方案?从临床表现上看，患者除视力外，症状是在好转，不好解释，予复查腰穿，脑脊液结果较3周前变化不大，提示病情还是稳定(表1)。经过文献复习，在《神经病学家》(Neurologist)杂志上报道在抗痨治疗1月时颅内病灶增加，但是维持原治疗，颅内病灶最终消失。因此，除了停用乙胺丁醇，余抗痨药物继续使用，治疗10周时复查头颅MRI较前明显好转(图4)。患者在治疗过程中出现血小板(PLT)减少，且病情平稳，不考虑耐药结核感染，治疗10周时停用利奈唑胺，后患者PLT很快恢复正常。治疗18周时复查头颅MRI见颅内病灶基本消失(图5)。

图4 2014年9月9日复查MRI（治疗10周）

图5 2014年11月5日头颅MRI（治疗18周）

治疗18周时复查视野，较前明显改善。至2015年3月患者继续来院复诊，复查头颅MRI和腰穿基本正常，病情稳定(图6)。

图6 2015年3月11日头颅MRI（治疗9个月）

小贴士

背景知识介绍

中枢神经系统感染常以头痛、恶心呕吐、视乳头水肿的颅内压增高三联征，伴发热为主要临床表现。尽快检出病原是治疗成功的关键，脑脊液检查对诊断有重要作用。除了脑脊液检查之外，影像学检查，特别是MRI增强检查有重要的提示意义。颅内多发增强后小结节状强化病灶常考虑血行播散，需鉴别囊虫、脓肿、结核瘤、真菌肉芽肿、转移瘤等疾病。可行血清学抗体检测、血培养、T-SPOT.TB、肿瘤标志物、脑活检等检查进一步鉴别。

在危重患者诊断不明时，经验治疗需覆盖可能的病原体。颅内多发性结核瘤是全身播散性结核病的一种，一般较为少见，是结核分枝杆菌经血行播散至脑组织，发生以T淋巴细胞为主的变态反应，最终导致肉芽肿形成的病理过程。不同阶段的结核瘤MRI表现不同：未成熟的结核结节为Tl低信号、T2高信号，周围水肿明显，增强后呈小结节状强化;成熟结核结节呈典型的“靶环征”。中枢神经系统结核瘤可以短期使用激素治疗，如《新英格兰医学杂志》(NEngl JMed)报道可以早期使用糖皮质激素治疗2个月，抗痨治疗疗程至少1年。

翁心华教授点评

1.本例患者结核性脑膜炎虽未获病原证实，但婚后不孕、输卵管阻塞，体外受精、胚胎移植后发生脓毒血症，剖宫中止妊娠，期间仅用大剂量激素治疗。约2月后出现头晕、发热、昏迷、癫痫。MRI示颅内大脑、小脑、脑干多发病灶，血TB.T-SPOT(+)，长期抗结核治疗，病情稳定，MRI异常信号消退，因此结核性脑膜炎的诊断可以确定。

2.本例患者在病程1月左右，颅内MRI呈大脑、小脑、脑干似星罗棋布状弥漫性异常信号，殊为罕见。特别是异常信号消长的过程与药物治疗、临床情况改善并不同步。本例是曾抗感染治疗过程中出现结核肉芽肿样改变的案例，高度均等弥漫的异常信号提示为血流播散的病理过程，应引起高度重视。结核分枝杆菌经血流播散至脑组织，发生以T淋巴细胞为主的变态反应，最终导致肉芽肿形成，应注意不同阶段结核肉芽肿在MRI表现中形态上的不同性。