临床医生早就认识到，在疾病（尤其是慢性疾病）临床症状出现之前，其病理过程可能已损害了器官的功能。通常认为，在心脏和肾功能出现衰竭的临床表现之前，心肌细胞和肾小管上皮细胞早就有明显的减少。此外，在足部水肿或呼吸困难等更明显的疾病特征出现之前，患者常能回想起，自己已存在一些非特异性的、或不明显的症状和体征（如疲劳）。有证据表明，收缩压、血清葡萄糖和胆固醇浓度升高，是卒中、失明、肾功能衰竭等严重疾病，无声且容易衡量的临床风险。而这类证据已使相关治疗，显著减少了人们的慢性病负担。HIV感染生物标志物的发现（病毒载量、CD4细胞计数），也促进了可以将急性致死性疾病转变为可控性临床病程的治疗方法的发展。

　　上述这些经历使许多研究者认为，灾难性的神经退行性疾病，也可能在其出现明显的疾病症状之前就加以治疗；而在本期的The Lancet Neurology杂志上，David Salat及其同事，就针对帕金森病提出了这样的概念。一些与帕金森病相关的临床现象（如便秘或快速眼动睡眠障碍），虽无特异性，却可能预示或实际上代表了该病的活动性神经退行性病变过程。尽管对于帕金森病病理过程及上述临床现象的理解日益加深，促使Salat等提出了对帕金森病进行发病前干预的概念，但要实现这样的愿望，可能会受到目前研究限制的约束。

　　虽然目前已经发现了一些重要的遗传队列，但帕金森病通常是散发的。常染色体显性遗传性疾病（如亨廷顿病）和显性遗传性疾病（如阿尔茨海默病）患者存在肯定的患病风险，只是不能确定其发病时间。而相比之下，对于特发性疾病（如散发性帕金森病），我们只能依赖于非特异性的临床前指标（如便秘等），来预测其发生风险。但这种依赖性会受到以下事实的干扰，即：只有少数有前驱症状的帕金森病患者存在便秘；而大多数存在便秘的个体，并不会出现帕金森病。如果要按照要Salat等的提议，对人群的发病风险进行更为细化的分类，就需要有更细化的其它生物标志物（无论是生物液或影像学基础的标志物）。而对于一种未必会发生的疾病，将个体暴露于其预防性治疗也是不合理的，因此，明确相关疾病的定义是此类研究必需面对的额外挑战。

　　这类研究的最好终点是，没有任何事情发生（也就是说，相关疾病不会出现）。但这种终点，也可能因为研究人员错误地认定并招募了一些不存在真正风险的人群进入试验组而发生。所以，不出现相关疾病的原因，有时很难分清。此外，疾病的发生，是一个需要长期随访观察的终点。而面对一项在治疗方面没有改善希望（因为他们一开始就很好）、且中期获益（如较低的胆固醇浓度或糖化血红蛋白得分）很少的长期研究，许多研究参与者可能会不愿意继续参加。此外，参与试验本身可能会使参与者受到刺激，或使他们觉得自己处于风险状态，或健康水平不如其同龄人。

　　疾病的发病评估，也会受到方法学的挑战；以前有关亨廷顿病高危人群的盲法研究曾经报告，那些事实上不存在遗传风险的个体最终发病。而经过培训的调查人员对于亨廷顿病的误诊，也可能造成该病在其高危人群中的过度诊断。此外，与疾病发病等明确的终点相比较，Salat等所建议的不太明确的终点（如轻微的运动表现），可能更容易导致研究偏倚的出现。

　　在临床前疾病试验中，所采用的干预措施必须足够安全，因为这类研究的参与者都是健康人，而且其风险特征（除了确定性基因）的可预测性，也是不确定和不完善的。尽管血清胆固醇浓度干预研究也存在这类问题（如无症状的胆固醇升高者，在5年内发生重大心脏事件的风险<10%），但心血管疾病对于公众健康的影响，使人们认为其值得治疗。而且，大部分降低胆固醇的治疗方法是有益于健康，且与个体相关风险参数的显著变化相关联的。因此，对于神经退行性变而言，寻找其可能有益于健康的干预措施，以及可提示参与者取得中期获益反应的标志物（生物液或神经影像学方面的），将是这类疾病临床前期试验所面临的一个重要挑战。

　　然而，上述这些挑战似乎是可以解决的，相关的想法也有望实现。Salat等已提出一条可能的前进路径，但要在帕金森病风险人群中合理地开展这类临床试验，还有许多细节需要在精确的蓝图上予以澄清。鉴于神经退行性疾病所造成的巨大损失，努力开发出这类疾病研究的蓝图，将是本世纪最重要的一个研究命题。

　　医脉通编译自：Treating neurodegenerative disease before illness: a challenge for the 21st century.Lancet Neurol 2016 Mar 21

　　参考文献：

　　1.Salat D, Noyce AJ, Schrag A, Tolosa E. Challenges of modifying disease progression in prediagnostic Parkinson's disease. Lancet Neurol 2016; published online March 15. http://dx.doi.org/10.1016/S1474- 4422(16)00060-0.

　　2.The Huntington Study Group PHAROS Investigators. Clinical-genetic associations in the Prospective Huntington at Risk Observational Study (PHAROS): implications for clinical trials. JAMA Neuroi 2016; 73： 102-10