边缘性脑炎(LE)系指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，以急性或亚急性发病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢神经系统炎症。 1968 年，Corsellis 等首次提出“边缘性脑炎”这一概念，认为它是肿瘤相关性疾病，故又称为副肿瘤边缘性脑炎(PLE)。20世纪90年代，随着抗神经元抗体，包括抗神经元细胞核(Hu)、抗副肿瘤蛋白 PNMA2(Ma2/Ta)和抗塌陷反应调节蛋白5 (CV2/CRMP5)抗体的被发现，副肿瘤边缘性脑炎开始被认为是一种自身免疫性疾病，且此类患者多预后不良。直到2001年，发现边缘性脑炎患者体内存在抗电压门控性钾离子通道(VGKC)抗体，大多不伴有肿瘤并且临床过程呈可逆性，方才打破了传统的“边缘性脑炎”的概念。自2007年Dalmau等提出自身免疫性“抗N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎”的概念以来，陆续有学者发现其他细胞膜抗原抗体，例如α⁃氨基⁃ 3 ⁃羟基⁃ 5 ⁃甲基⁃ 4 ⁃异唑丙酸受体(AMPAR)、 γ⁃氨基丁酸 B 型受体(GABABR)及其他自身抗原，如富亮氨酸胶质瘤失活基因1 (LGI1)和接触蛋白相关样蛋白⁃2 (Caspr2)等。传统的细胞内抗原(如 Hu、 Ma2/Ta 及 CV2/CRMP5)抗体相关性边缘性脑炎通常与肺癌、睾丸癌或其他系统性肿瘤相关，由于脑组织T细胞浸润明显，故免疫治疗效果较差。最近被逐渐认识的抗神经元表面抗原(NMDAR、 AMPAR、 GABABR、 LGI1 和 Caspr2 等)抗体相关性边缘性脑炎亦称为“新型边缘性脑炎”，少数患者与畸胎瘤和霍奇金淋巴瘤(HL)相关，对免疫治疗反应良好。自首都医科大学附属北京友谊医院神经内科率先报告国内首例抗NMDAR脑炎病例后，新型边缘性脑炎逐渐被国内神经科医师关注，其他医疗单位也陆续报道了边缘性脑炎病例。在国内同行的支持下，我院对百余例临床拟诊为边缘性脑炎患者的血清和脑脊液标本进行抗神经元表面抗原抗体检测，共发现30例抗NMDAR抗体阳性和3例抗 GABABR 抗体阳性脑炎患者，可见国人相关病例不在少数，这对其深入研究具有重要意义。

         一、抗NMDAR脑炎

        自2007年明确抗NMDAR脑炎的诊断以来，它已成为临床最为常见的新型边缘性脑炎之一。美国加利福尼亚州的一个脑炎研究机构近来发现，抗NMDAR脑炎的发病率已超过所有已知类型的病毒性脑炎。可发生于任何年龄，以年轻女性多见，但45 岁以上的患者则以男性好发。患者病情进展相似，需经历疾病的多个阶段，预后较好，约有70%的患者病程中可出现头痛，发热，恶心、呕吐，腹泻或上呼吸道感染等类似病毒性感染的前驱症状;通常2周内可伴发出现精神症状，表现为焦虑、失眠、易激惹、行为异常、幻觉或错觉、偏执等;有时还可出现社交退缩和刻板行为，也可有明显的言语障碍，从自主语言至模仿语言，再到完全缄默，在此阶段大多数患者可有近记忆缺失，但常因精神症状和语言问题而干扰对病程和病情的评价。之后即进入反应迟钝期，呈现类似紧张型精神分裂的症状，易激惹和紧张无动交替出现，此期可见口⁃面⁃肢体运动障碍、手足徐动症、动眼神经危象、肌张力障碍、紧张性肌强直和角弓反张、昏迷、自主神经功能紊乱及中枢性肺通气不足等。癫痫可发生于疾病的任何阶段，但大多出现于疾病的早期。当癫痫和异常运动同时出现时，需注意鉴别，临床上容易出现癫控制不足或过度用药的情况。不同年龄的患者首发症状有所不同，儿童首发症状以非精神症状为主，包括癫、癫持续状态、肌张力障碍、语言减少或缄默。大多数抗NMDAR脑炎患者临床症状比较严重，部分患者可迅速出现意识障碍、癫发作，以全面性强直⁃阵挛发作(GTCS)常见，需入住重症监护室。实验室检查血清和(或)脑脊液抗NMDAR抗体可呈阳性反应(图1)。

        图 1 女性患者，24岁。临床诊断为抗NMDAR脑炎1a脑脊液原液孵育转染细胞，显示抗NMDAR抗体呈强阳性反应1b血清以磷酸盐缓冲液稀释(1∶100)后孵育转染细胞，显示抗NMDAR抗体呈阳性反应1c阴性对照者未见明显的绿色荧光反应

        约80%的患者在疾病初期脑脊液检查异常，甚至多数患者后期仍未恢复正常，包括轻度淋巴细胞比例增加、蛋白定量正常或轻度升高，有 60%的患者脑脊液寡克隆区带(OCB)阳性。约50%的抗NMDAR脑炎患者头部MRI无明显异常，其余50%患者T2WI或FLAIR序列显示海马、小脑或大脑皮质、前额叶或岛叶区域、基底节、脑干，甚至脊髓(但较少见)异常高信号(图 2， 3)。大多数患者脑电图检查表现为非特异性慢波，亦可见杂乱的癫痫波。

        图 2 女性患者，24岁。临床诊断为抗NMDAR脑炎。头部 MRI 检查所见 2a 横断面 FLAIR 序列显示，右侧基底节、丘脑异常高信号(箭头所示) 2b、2c 横断面FLAIR序列扫描显示，右侧放射冠和半卵圆中心多个斑点状异常高信号(箭头所示) 2d 横断面FLAIR序列显示，右侧顶叶斑点状异常高信号(箭头所示)

        图 3 女性患者，18岁。临床诊断为抗NMDAR脑炎。头部MRI检查所见 3a 横断面FLAIR序列显示，左侧颞叶、岛叶、胼胝体、扣 带回异常高信号(箭头所示) 3b、3c 横断面FLAIR序列显示，左侧颞叶、海马异常高信号(箭头所示)

        抗NMDAR抗体作用靶点为NMDARNR1亚单位氨基末端(N末端)细胞外抗原决定簇。目前研究认为，抗NMDAR脑炎患者血液和脑脊液中的抗NMDAR抗体在某种程度上通过结合、交联、帽化和内化NMDAR使其可逆性减少缺失，这一作用与抗体滴度成正比，从而导致NMDAR介导突触功能降低，从而干扰兴奋性谷氨酸信号转导，导致谷氨酸水平升高，谷氨酸蓄积后可反馈性引起NMDAR过度激活，致使细胞内钙离子超载产生毒性，最终导致神经元死亡，引起学习、记忆和行为障碍。NMDAR进行性缺失和抗体滴度降低后其功能逐渐恢复，可能是患者病情渐进性加重和康复的重要原因。对抗 NMDAR 脑炎患者进行尸检发现，脑组织 B 细胞、浆细胞和一定量 T 细胞浸润， IgG 沉积，NMDAR水平下降，但是未获得补体沉积的证据，故支持临床症状是由于突触功能改变所致。

         二、抗AMPAR和GABABR脑炎

        抗 AMPAR 脑炎好发于女性，可有典型的边缘性脑炎表现，包括亚急性意识障碍、抑郁、易激惹、近记忆缺失和颞叶内侧功能障碍性癫发作等，一般不出现进行性运动障碍、中枢性通气不足和自主神经功能紊乱的临床表现。常伴有颞叶内侧 MRI影像异常，目前尚无其他部位受累的临床和影像学证据。约 70%的患者可合并肺癌、乳腺癌或胸腺瘤，其余30%患者一般不伴有肿瘤。经研究发现，抗AMPAR抗体作用于细胞外谷氨酸受体1 (GluR1 )和(或)谷氨酸受体2 (GluR2)亚单位抗原决定簇，引起受体反应和内化，从而导致突触 AMPAR 簇可逆性减少。

        抗GABABR脑炎发病率无性别差异，患者亦可表现为典型的边缘性脑炎症状，早期以癫发作为主要表现，也可出现记忆力和行为异常。约有66%的患者头部 MRI检查 FLAIR 序列显示颞叶异常高信号。约 60% 的患者可合并小细胞肺癌。抗GABABR 抗体可抑制代谢型 GABABR 功能，但是否同样可以引起受体内化尚不十分明确，该型抗体的血清滴度较低，故需同时检测脑脊液和血清中的抗体。国外学者曾对10例合并小细胞肺癌且未检测出传统肿瘤神经元抗体的边缘性脑炎患者进行临床观察，结果显示，7例患者血清和(或)脑脊液抗GABABR 抗体(其他 3 例可见抗 AMPAR 抗体)呈阳性反应。因此既往被诊断为抗体阴性的边缘性脑炎患者，需警惕此类疾病的可能。

        抗AMPAR脑炎或抗GABABR脑炎患者血清中亦可同时检测到细胞内抗原抗体，如甲状腺过氧化物酶(TPO)、谷氨酸脱羧酶65 (GAD65)、 SOX家族的转录因子⁃1 (SOX1)或抗核抗体(ANA)等，甚至还有其他细胞表面抗原抗体，如抗N型电压门控性钙离子通道(VGCC)抗体。这些抗体的出现即证实此类疾病可能是一般自身免疫性疾病的证据之一。Boronat等发现，抗 GAD65 抗体阳性且合并肿瘤的边缘性脑炎患者血清和(或)脑脊液可同时存在抗GABABR抗体，但发生率较低。

        三、抗LGI1和Caspr2相关性脑炎近年研究发现，之前报道的抗VGKC抗体靶抗原实际上是跨突触复合物蛋白组分或细胞黏附分子，包括LGI1和Caspr2。

        1.抗LGI1抗体 LGI1是一种分泌蛋白质，与两种癫痫相关蛋白(突触前 ADAM23 和突触后ADAM22)相互作用，组成跨突触蛋白复合物，包括突触前Kv1.1/Kv1.2钾离子通道和突触后AMPAR支架蛋白。经研究显示， LGI1基因突变可引起伴听觉特征的常染色体显性遗传部分性癫(ADPEAF)，亦称常染色体显性遗传颞叶外侧癫(ADLTE)和以幻听或幻视为先兆的部分性癫。对常染色体显性遗传颞叶外侧癫转基因小鼠观察，发现其树突修剪抑制和树突棘密度下降，并引起明显的兴奋性突触传递增强[17]。LGI1基因敲除小鼠脑组织抑制性神经元 AMPAR 功能下降，突触兴奋性增加，以及谷氨酸释放增加。LGI1、ADAM22、 ADAM23或Kv1基因敲除小鼠模型可见严重癫发作和早期死亡。由此可见这些蛋白质在基因和功能上的相关性。血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性患者除了有典型的边缘性脑炎临床表现外，有些患者在病程中还可表现为快速进展的可治愈性痴呆、低钠血症(可能与下丘脑和肾脏共同表达 LGI1 基因有关)、短暂性肌阵挛性癫痫。少数患者还可伴有肺癌、胸腺瘤，约10%的患者血清和(或)脑脊液可同时检测到抗核抗体、甲状腺过氧化物酶、 GAD65抗体。利用动态脑电图对一些出现“抽搐”或“阵挛样动作”的血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体呈阳性反应的患者进行监测，可明确其实际为强直性发作。由于癫可先于边缘性脑炎的其他临床症状出现，因此加深对其认识和进行及时的免疫治疗是至关重要的，近年有文献报道外科手术也可改善该病所导致的难治性癫。

        2.抗Caspr2抗体 Caspr2是轴突蛋白质超家族成员之一，介导细胞间相互作用，对使VGKC聚集于髓鞘轴突近结旁段有重要作用，在海马和小脑高表达。CNTNAP2基因可编码Caspr2，其突变性和多态性与精神分裂症、精神错乱、难治性局灶性癫、自闭症、智力障碍和脑皮质发育不良有关。血清和(或)脑脊液抗 Caspr2抗体阳性患者可表现为脑炎、周围神经过度兴奋或 Marfan 综合征(MS)。并可于 20%的抗 Caspr2 抗体阳性患者的血清和(或)脑脊液中同时检测到抗肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)、乙酰胆碱受体(AChR)和GAD65相关抗体，该病对免疫治疗效果良好。

        四、其他少见细胞表面抗原抗体相关性脑炎

        近年来，国外学者先后在一些个案中发现一些少见的细胞表面抗原抗体，如代谢型谷氨酸受体(mGluR)、甘氨酸受体(GlyR)和一些尚未明确的特殊抗原。曾在3例小脑共济失调患者脑脊液中检测到抗 mGluR1抗体，之后经实验鼠鞘内注射该抗体可模拟小脑共济失调的临床表现，故推测抗mGluR1 抗体可能为其致病因素[24 ⁃ 25]。mGluR1 和mGluR5同属mGluR⁃1家族成员，其氨基酸序列存在高度同源性，但二者在中枢神经系统的分布有所不同， mGluR1主要表达于小脑，而 mGluR5 主要表达于海马。因此，血清和(或)脑脊液抗 mGluR5抗体阳性患者主要表现为边缘性脑炎的临床症状与体征，而且常伴有霍奇金淋巴瘤。在抗甘氨酸受体抗体阳性伴强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎(PERM)、抗GAD65抗体阳性和(或)阴性的僵人综合征，以及过度惊吓症患者的脑脊液中能够检测到抗GlyR亚单位α1抗体[27]。临床表现为行为睡眠改变、癫痫发作、牙关紧闭症和神经性瘙痒，一般不伴有肿瘤，少数患者可见肺癌或胸腺肿瘤，血浆置换疗法和糖皮质激素类药物可改善其临床症状。有文献报道，斜视性眼肌阵挛⁃肌阵挛综合征患儿脑脊液抗体可以与神经母细胞瘤细胞系表面抗原和小脑神经颗粒细胞反应，但是这些抗原类型尚不十分明确。

        五、新型边缘性脑炎相关性肿瘤

        抗NMDAR脑炎患者合并的卵巢畸胎瘤通常较小，且无临床症状，肿瘤标志物[血清糖蛋白抗原125 (CA125)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、甲胎蛋白(AFP)]一般也呈阴性反应。一项对 400 例抗NMDAR 脑炎患者进行的调查研究显示，肿瘤与患者年龄、性别和种族相关。18 岁以上女性患者发生单侧或双侧卵巢畸胎瘤的比例可达 55%，仅有15%年龄小于 14 岁的女性患者存在畸胎瘤;约有5%的男性患者伴睾丸生殖细胞瘤或其他肿瘤。对201例抗NMDAR脑炎患者的观察发现，非洲裔美国人比白种人更易合并卵巢畸胎瘤。其他新型边缘性脑炎患者肿瘤发生率已在前面分别介绍过，国内目前尚缺乏相关大规模流行病学调查资料。

        如抗 NMDAR 脑炎所示，其所伴发的肿瘤类型可能与体内的表面抗原抗体，以及患者性别、年龄和种族有关。18F⁃脱氧葡萄糖(18F⁃FDG) PET可帮助发现许多隐匿性恶性肿瘤，但对卵巢畸胎瘤的作用十分有限。对于卵巢畸胎瘤，建议选择盆腔和腹腔CT、 MRI或B超检查。我们在临床工作中发现不少患者，尤其是年轻患者通常在完善所有检查后仍不能发现肿瘤。国外文献曾报道，经腹腔镜或卵巢切除术后可发现隐匿性肿瘤。Dalmau教授在美国神经病学年会上提出，如果肿瘤标志物筛查呈阴性者，不建议施行外科手术治疗;但对伴发卵巢囊肿或畸形的患者，则应行囊肿或卵巢切除术。无论患者神经功能是否已恢复正常，仍建议年龄超过18 岁的抗NMDAR、 AMPAR和GABABR脑炎患者定期(至少2年)进行肿瘤检测，因为在这些疾病中肿瘤伴发病率较高，临床医师需提高警惕，国外曾有抗NMDAR脑炎痊愈后数月或数年后发现卵巢畸胎瘤的报道。

         六、治疗

        对边缘性脑炎目前尚无统一的治疗方案，但国外学者建议一旦于血清或脑脊液中检测到相关抗体，应在寻找潜在肿瘤的同时及时进行免疫治疗。推荐的一线免疫疗法为糖皮质激素类药物、静脉注射人血丙种球蛋白(IVIg)、血浆置换或联合免疫疗法， 60% ~ 80%的抗 AMPAR、 GABABR 或 LGI1 抗体阳性患者对这些治疗有反应。血清和(或)脑脊液抗 Caspr2 抗体阳性患者对免疫治疗反应可能较差，这些患者尚需进行更强的免疫治疗。抗NMDAR 脑炎患者，对免疫治疗的反应取决于是否合并肿瘤，合并肿瘤的患者对一线治疗(肿瘤切除和糖皮质激素类药物、人血丙种球蛋白或血浆置换疗法)的反应明显优于不合并肿瘤者;未合并肿瘤的患者需采取二线免疫疗法，利妥昔单抗、环磷酰胺或二者联合应用。治疗持续时间取决于患者对治疗的反应和临床医师的判断，对于一些存在复发趋势的脑炎，例如未合并肿瘤的抗NMDAR脑炎、抗Caspr2 相关性脑炎或抗 AMPAR 脑炎患者，则应考虑采用硫唑嘌呤或麦考酚酸酯进行长期免疫抑制治疗。

        七、预后与复发

        及时有效的免疫治疗、外科手术切除肿瘤是新型边缘性脑炎患者神经功能恢复的关键措施。抗NMDAR 脑炎患者病死率低于 10%，主要死亡原因为呼吸循环衰竭和颅内感染，一般发生于重症监护时期。抗 NMDAR 脑炎患者住院时间一般较长，平均为3 个月，随后尚需数月的身体或认知功能康复。而抗LGI1、 AMPAR或GABABR脑炎患者住院时间通常较短，对药物治疗反应也较好，但长期预后不一定最佳。抗 NMDAR 脑炎患者两年内复发率约为13%，且有 59%的患者症状轻于初次发病。复发主要发生于不合并肿瘤、免疫冲击疗法减量期或之前接受不规范免疫治疗的患者。血清和(或)脑脊液抗AMPAR和Caspr2抗体呈阳性反应的患者也易复发，而血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性患者复发率约为18%。