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在血液恶性肿瘤中发现4个可作为靶点的致癌性NTRK基因激活突变

作者：QQY 来源：MedSci梅斯日期：2020-02-15

导读

本研究在血液肿瘤患者中发现了四个可被FDA批准的Trk抑制剂靶向的致癌NTRK点突变。

中心点：

本研究在血液肿瘤患者中发现了四个可被FDA批准的Trk抑制剂靶向的致癌NTRK点突变。

摘要：

癌症神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因的许多信息都是通过识别和表征多种肿瘤类型的激活性Trk融合而获得的。鉴于这些受体有望成为癌症治疗的靶点，研究人员又开始对这些受体进行研究。

在临床试验中pan-Trk抑制剂larotrectinib和entrectinib(恩曲替尼)的显著疗效促进FDA快速批准其用于治疗Trk驱动的成人和儿童实体肿瘤。

虽然我们对Trk生物学在实体肿瘤中的理解日益增进，但Trk信号在血液恶性肿瘤中的重要意义仍缺乏研究。

在本研究中，研究人员通过对185位血液恶性肿瘤患者进行深度测序鉴定出NTRK2和NTRK3基因突变。

10位患者携带TNRK2或TNRK3点突变。在这些患者中，研究人员共确定了9个独特的点突变。在这9个突变中，通过细胞因子不依赖性细胞试验鉴定出4个致瘤性突变：NTRK2A203T、NTRK2R458G、NTRK3E176D和NTRK3L449F。本研究表明这些突变具有促进下游生存信号和白血病发生的转变潜力。特别是在细胞外(NTRK2A203T和NTRK3E176D)跨膜(NTRK3L449F)结构域的3个突变增加了受体的二聚作用和细胞表面丰度。第4个突变，NTRK2R458G，位于近膜结构域，通过非经典机制激活TrkB，这可能涉及突变受体和油脂在周围环境中的互作改变。

重要的是，在临床上，可用恩曲替尼靶向这4个激活突变。

本研究结果有助于正在进行的工作，重点是确定导致血液恶性肿瘤的突变情况，并强调了FDA批准的Trk抑制剂对Trk驱动的侵袭性白血病患者的疗效。