降低病毒感染性疾病(比如流感)影响的一种非常有前景的策略就是使用减毒活病毒来作为疫苗，然而，传统的减毒活疫苗的实用性往往受到了次优免疫原性、安全问题或繁琐的制造工艺和技术的限制，此外，由于病毒快速进化所导致的免疫逃逸或许会对传统的流感疫苗提出进一步的挑战。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting”的研究报告中，来自中国科学院深圳先进技术研究院(SIAT)等机构的科学家们通过研究提出了一种新型的制造流感减毒活疫苗方法，即通过利用素质细胞中内源性的泛素-蛋白酶体系统来降解病毒蛋白，从而产生蛋白水解酶靶向性的嵌合甲型流感病毒(PROTAC，proteolysis-targeting chimeric)。

鉴于病毒的复制依赖于病毒编码的蛋白质，因此利用宿主细胞内的蛋白降解机器来操控病毒蛋白的稳定性或许就能作为一种潜在的方法来开启或关闭病毒的生命周期从而开发疫苗，因此，研究人员通过将有条件能够去除的蛋白酶体靶向性结构域(PTD)与流感病毒蛋白进行融合来设计蛋白酶体靶向性的嵌合体病毒(PROTAC virus)。

PTD能包含蛋白酶体靶向性的肽类及烟草蚀刻病毒裂解位点(TEVcs，tobacco etch virus cleavage site)接头，其能用来选择性地诱导目标病毒蛋白的蛋白酶体降解，然而，TEVcs接头或许能被烟草蚀刻病毒蛋白酶(TEVp)进行选择性地切割，从而将病毒蛋白与PTD分离，从而避免其被降解。因此，研究人员就能在表达TEVp的稳定细胞系中设计甲型流感病毒的基因组，这种细胞系能被工程化修饰用于病毒的生产，并能引入条件性可去除的PTD，从而就能产生完全具有感染性的PROTAC病毒，该病毒就能在感染后被宿主蛋白降解机器进行减毒修饰。

在小鼠和雪貂模型中，PROTAC病毒能被充分减毒，但同时也能够引起强大而广泛的体液、粘液和细胞免疫力，因此，其或许就能提供针对同源性和异源性病毒挑战的广泛保护力。最后研究者指出，这种PROTAC疫苗技术或许还能用来产生抵御多种其它病原体的减毒活疫苗。

原始出处：

Si, L., Shen, Q., Li, J. et al. Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting. Nat Biotechnol (2022). doi：10.1038/s41587-022-01381-4