提起“马赛克”疫苗，大家首先想到的可能是2017年8月初以“艾滋病被攻克”、“强生宣布艾滋病毒疫苗临床试验100%产生抗体”为醒目标题刷爆朋友圈的过度解读。误读消息发出后迅速扩散，引发一阵主流媒体转载、全民狂欢的浪潮，甚至当天下午传导到A股使强生合作的博腾股份强势涨停。不过，随着科普和辟谣的及时出现，市场逐渐冷静下来。事实上，2017年强生的口头报告仅提到在临床Ⅱa期的APPROACH试验中“马赛克”疫苗在健康成人体内引发免疫应答，而非能产生有效对抗病毒的中和抗体;此外，夸大报道中“在单次暴露中减少94%感染风险、6次暴露中减少66%感染率”的诱人数据来自在恒河猴中进行的动物实验结果。

高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active AntiretroviralTherapy，HAART，俗称“鸡尾酒疗法”)是目前艾滋病临床治疗中使用的主要方法，然而这种疗法副作用大、价格昂贵、容易产生耐药性，并且无法彻底清除感染者体内潜伏的病毒，因此数十年来，科学家们一直试图开发出有效抗艾滋病毒(HIV)的疫苗。然而，无论是携带病毒抗原蛋白质、适用于未感染者的预防性疫苗，还是表达病毒抗原DNA、适用于感染者的治疗性的疫苗，时至今日，尚未有任何一个通过FDA审批上市。

“马赛克”疫苗也被称作“镶嵌疫苗”，是一类以分析大量病毒基因序列以及人体免疫反应为基础，利用人工设计优化基因序列制造出的疫苗。采用分子克隆技术在腺病毒载体上插入多个世界主要流行艾滋病毒的关键结构蛋白基因和膜蛋白基因，这类疫苗可诱导机体产生更广泛的免疫保护反应，从而覆盖所有常见的艾滋病病毒亚型。

注：常见的HIV疫苗载体有病毒载体、质粒 DNA 载体、类病毒颗粒及其脂质体，“马赛克”疫苗采用应用最多的腺病毒载体。腺病毒(Adenovirus，Ad)是一种直径70-90nm，双链、无囊膜DNA病毒，呈二十面体对称结构，最早于1993年应用于临床研究。腺病毒分布广泛、安全性高;复制时并不整合到宿主基因组中，因而不具备遗传毒性;插入外源基因容量大，并可高水平介导外源基因表达;颗粒稳定性强，基因组重排率低不易突变。

2019年7月31日，Nature杂志报道，一种针对最多种病毒株的“马赛克”预防性HIV疫苗将在今年9月开始III期临床试验，该临床试验被命名为Mosaico(正式名称HPX3002/HVTN 706，mosaic是马赛克的英文)。这种拼接世界各地艾滋病病毒亚型基因的“马赛克”疫苗，似乎具有了人体有效性测试最持久的效果。

7月21-24日，在第10届国际艾滋病协会HIV病毒会议上，强生口头汇报了“马赛克”疫苗的两项临床试验APPROACH(即2017年被广泛传播的那项试验的后续报道)和ASCENT的最新结果。

具体来说，APPROACH在健康受试者中评估了7种代号为Ad26.Mos.HIV的“马赛克”疫苗(adenovirus serotype26即以腺病毒血清26型载体;mosaic即“镶嵌”艾滋病病毒的Env/Gag/Pol抗原)。试验采用“prime-boost”联合免疫(下文的RV144试验首创)：先用DNA进行初免(prime)、再用病毒载体疫苗或gp120重组蛋白进行加强(boost)。为“启动”(prime)初始免疫反应，受试者在研究开始和12周时肌内注射Ad26.Mos.HIV疫苗;为“增强”(boost)免疫反应水平，受试者在第24周和第48周进一步接种Ad26.Mos.HIV疫苗，改良的安卡拉痘苗病毒(Modified Vaccinia Ankara,MVA)疫苗与高剂量(HD)或低剂量(LD)铝佐剂+HIVClade CGlycoprotein (gp)140(Clade C是在南非和印度主要流行的亚型;gp140是HIV的另一种包膜糖蛋白)。研究选取了其中65名受试者进行两年的长期随访，在接种疫苗后120周和144周，HD组的受试者依然具有gp140抗体，其平均抗体滴度与78周和96周相当，提示该疫苗诱导的免疫应答具有持久性。

注：佐剂是一类能增强疫苗免疫效果的物质，其优点：增强重组抗原的免疫原性;可减少抗原制剂的用量;帮助将抗原运输到特意的APC，增强淋巴细胞的活化等。主要可分为：铝佐剂(用氢氧化铝、明矾、磷酸三钙等)、矿物油佐剂(水包油、油包水乳剂和水包油包水型)、天然来源佐剂(蜂胶、皂苷)、胞因子类佐剂(GMCSF、IL-12等)、Toll样受体(TLR)激动剂佐剂(Poly(I:C)、CpG ODN等)、脂质体佐剂、纳米材料佐剂等。TLR激动剂佐剂和细胞因子佐剂是近年来研究的比较热的疫苗佐剂。

HIV分HIV-1和HIV-2两种，HIV-1毒力更强且更具传染性，全球大多数艾滋病病例是HIV-1感染造成，HIV-2感染主要局限于非洲西部地区。

另一项I/IIa期临床研究ASCENT(HPX2003/HVTN 118)评估Clade C和Mosaic gp140二价组合与单价Clade C gp140的免疫原性。该研究招募了152名健康受试者，分别接种：Ad26.Mos4.HIV(四价腺病毒血清26型载体“马赛克”疫苗)和磷酸铝为佐剂的二价Clade C/Mosaic gp140(n=100)、Ad26.Mos4.HIV疫苗和有佐剂的单价Clade C gp140(n=26)、安慰剂(n=26)。结果显示第52周(最后一次疫苗接种后4周)，在方案中添加二价Clade C和Mosaic gp140组合与单价Clade C gp140相比可以提高对全球不同HIV毒株的免疫反应，两种主动疫苗方案都能诱导对所有测试抗原的结合和功能性抗体，即对多种HIV亚型诱导了高免疫应答。

2019年9月起，科学家们将在数千人中对这种新型“马赛克”疫苗进行测试，以评估该疫苗是否能提供对艾滋病毒的预防。MosaicoIII期试验将在变性人和美洲及欧洲的男男性行为者(据美国疾病控制和预防中心的数据，这部分群体受艾滋病毒的影响尤为严重)中进行，招募来自8个国家(包括阿根廷、意大利、墨西哥、波兰和美国)接近55个临床试验点的3,800名参与者。

其中，一半的参与者将在一年内接种4次疫苗，另一半将接受对照安慰剂。研究团队希望，他们的疫苗能有效保护至少65%的研究参与者，并希望到2023年取得成果。

艾滋病毒遗传物质的高度复杂性和变异性，远超世界上已知的任何病原体，达到了令人咂舌的地步，开发艾滋病疫苗步履维艰。

1998年，首个候选AIDS疫苗AIDSVAX由VaxGen公司发起第一次大规模Ⅲ期试验(采用蛋白质初免方法)于2003年宣告失败。2004年默沙东公司研发的Ad5(Adenovirus serotype5，即载体是复制缺陷型 5 型腺病毒)疫苗被证明既不能有效预防病毒感染，也不能减少病毒携带者体内的血浆病毒载量，长期跟踪甚至发现注射疫苗的人感染风险反而更高，其中一种解释为rAd5(对Ad5载体的预存免疫)是导致风险原因，该试验于2007年年宣告失败并成为艾滋病疫苗研发史上最沉重一击。在过去30年中，尽管已有100多种艾滋病毒疫苗在人体中进行了测试，但只有5个预防性艾滋病疫苗获准进行大规模人体试验、而其中仅1种在泰国进行的RV144疫苗试验显示出一定的防御效果。

在RV144试验中首次采用“prime-boost”联合免疫。有16402受试者在6个月的时间里接受了1次主要的疫苗接种，以及6次增强疫苗的接种。其中4针赛诺菲研制的重组金丝雀痘苗病毒载体疫苗ALVAC HIV(VCP 1521)，2针重组gp120蛋白疫苗AIDSVAX B/E(gp120，HIV表面的糖蛋白)的疫苗。上图为RV144试验数据：累积感染率。

在接受RV144疫苗后不久，受种者感染风险降低了60%，但这种影响在一年内减弱，3.5年研究时间结束时接种疫苗的个体的感染可能性降低到31.2%，虽然疗效太低而无法推广到常规使用，却是史上唯一能提供抗艾滋病病毒保护的疫苗候选药物。

RV144是金丝雀痘病毒载体启动疫苗-gp120增强疫苗方案：ALVAC-HIV(VCP 1521)疫苗由金丝雀痘病毒中嵌入三个HIV基因制成的疫苗(Env/Gag/Pol)。金丝雀痘病毒是一种感染禽类的病毒，其本身不能在人类身上引起疾病或与繁殖，但可以激活人体的免疫应答。AIDSVAXB/E是由基因工程制造的抗gp120疫苗。上图为HIV疫苗研发思路：顺时针分别为死疫苗、重组病毒载体疫苗、重组细菌载体疫苗、DNA、重组亚单位、合成多肽、减毒活疫苗。

正如强生在第10届国际艾滋病协会HIV病毒会议上的报告所说，“马赛克”疫苗在人体身上进行的小规模实验室测试表明，该疫苗被注射后至少可以引发两年的强烈免疫反应。埃默里大学艾滋病研究员GuidoSilvestri说：“新型马赛克疫苗比泰国RV144疫苗试验中观察到的反应更持久。”

“马赛克”疫苗的IIb期概念验证(proof-of-concept)疗效研究Imbokodo(正式名称HPX2008/HVTN 705，imbokodo是祖鲁语“岩石”)已完成受试者招募，在来自南非艾滋病毒感染率高的5个国家的2600例18-35岁年轻女性中，进行马赛克预防性疫苗的第一次疗效研究。第二次疗效研究便是MosaicoⅢ期临床试验。作为助攻产生HIV抗体的“增强(boost)”，Mosaico的不同之处在于第三次和第四次注射的最后两剂疫苗中，添加非洲、美洲、欧洲和大洋洲常见HIV的合成蛋白质。“马赛克”疫苗研发者Dan Barouch透露，这种“增强”将使“马赛克”疫苗成为真正的全球疫苗。预计Imbokodo试验的初步结果将在2021年发布,Mosaico预计在2023年。

Mosaico团队中来自加州大学旧金山分校的流行病学家Susan Buchbinder谈到：“在目前可用于保护人们免受感染的预防措施中(包括避孕套和捕获并阻断艾滋病病毒在人体内扩散的PrEP)，加入有效的艾滋病毒疫苗，可能会为艾滋病的治疗带来巨大的改观，我们致力于确保艾滋病毒疫苗试验结果能够推广给艾滋病毒感染负担最重的人群”。“一些预防方法，例如PrEP，需要每日服用一次抗逆转录病毒药物的患者依从性，这对部分患者可能难以维持。每隔一年几次的疫苗注射可能是一种更好的选择。”参与该研究的Jorge Sánchez补充道。

不过，一些研究人员对“马赛克”疫苗持保留意见。中国疾控中心专家吴尊友曾表示，“有抗体产生不代表艾滋病康复、不代表艾滋病毒进入人体不会再次感染、不代表阻止了艾滋病发展。”牛津大学的免疫学家TomášHanke指出，HIV病毒可能会迅速变异，逃逸人体免疫防御系统的进攻，因此他在创造另一种含很少发生突变的HIV蛋白的“马赛克”疫苗。加拿大曼尼托巴大学的艾滋病研究员Ma Luo怀疑，找到一种有效的疫苗需要比马赛克研究人员想象的时间更长。

伤寒杆菌发现后105年研制出疫苗，百日咳疫苗历时89年，脊髓灰质炎47年，麻疹42年，免疫原性相对较强的乙肝疫苗也花费接近16年。艾滋病发现至今不足40年，即便困难重重，但希望从未远去。究竟艾滋病预防性疫苗这一新药研发的重灾区能否在未来3-5年内取得真正的突破性进展，期待进一步的试验数据带来好消息。为爱防艾，你我同在。