儿童紫癜性肾炎(Henoch-Schonleinpurpuranephritis，HSPN)是一种少见的慢性肾脏疾病。HSPN诱发慢性肾衰竭在儿童病例发生率可达1.8%，累积成人慢性肾衰竭比率甚至高达10.41，故而了解儿童HSPN发生风险以及有效治疗手段具有重要意义。多数回顾性研究显示一些治疗方法对于该病是非常有效的，但仍缺乏临床对照研究证实治疗手段的有效性。本文介绍儿童HSPN在预防和治疗方面的一些新认识。

　　一、儿童HSPN发生危险因素及预防

　　1.儿童HSPN发生危险因素

　　肾脏受累是过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura，HSP)最严重的长期并发症，85% 90%在HSP起病后1个月内出现，几乎所有儿童在HSP起病后6个月内出现。

　　HSPN临床征象表现不同，可以为暂时性血尿和/或蛋白尿，也可以表现为少见的肾炎或肾病综合征等明显肾脏损害。HSPN平均发病率波动在20%~60%。1%~2%的HSPN患者最后发展为慢性肾脏疾病(chronickidneydisease，CKD)，预期风险分别是：年5%~18%，10年10%~20%，20年20%~32%；而在非选择性HSP病例中，20年后发展为CKD的预期风险不及5%。持续或反复紫癜、发病超过1个月或更久、严重腹部症状、大年龄儿童与以后发展为肾病有相关性。也有研究证实血清凝血因子_ 因子活性降低是疾病发展为肾炎和显著蛋白尿的预期危险因素。

　　仅仅有孤立性血尿或蛋白尿的病例远期肾脏损害发生率低（.6%)，但是发病初期就表现为肾炎或肾病综合征的病例其远期肾脏损害发生率可达19.5%。疾病进展为CKD风险发生率：肾病综合征高于40%，急性肾炎综合征高于15%，肉眼血尿和/或非肾病范围蛋白尿5%~15%，镜下血尿±轻微蛋白尿低于5%。

　　相比轻微或无肾脏症状的病例来说，起病就表现有严重肾脏症状的病例远期预后差。疾病进展的风险与增加的平均蛋白尿水平有关。肾小球上皮细胞新月体形成超过50%、肾小球硬化或间质纤维化的病例远期预后差。

　　然而，首次活检的严重度与疾病预后不存在相关性[长期随访肾活组织检查有助于评估疾病最终预后。根据肾组织活检新月体存在及数量，国际小儿肾脏病学会（ISKDC)将HSPN组织学损伤划分为五级(即I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级）。

　　疾病进展为ckd的风险与临床呈现的组织学损伤的严重度有关。ISKDC分级结果显示肾组织II级以上损伤的患儿其临床均可呈现为严重并发症，如急性肾脏疾病和/或CKD、终末期肾病(endstagerenaldis ease，ESRD)等临床表型。

　　I级（即包括轻微肾小球异常）是唯一没有远期并发症的级别类型。但也有研究显示，组织病理损伤级别低的病例也可能发展为CKD，而组织病理改变级别高的病例也可能完全愈合。

　　这些表现的不一致可能与病理活检过渡夸大或者低估了病例本身的肾脏损伤，造成病理与临床事实不相符的偏倚，或者在临床选择病例标本时出现人为偏差等干扰因素有关。最近有研究提及肾间质纤维化以及小球硬化的百分数（并非新月体）与肾脏预后差有关。

　　总之，目前尚没有预测疾病远期预后危险因素的金标准，故而寻找新的可供检测的活性标志物具有十分重要的意义，这些标志物需要在血液或尿液标本中的重复性强，可信度高，如循环中不同细胞因子以及补体系统活化后产物、尿液肾小球足细胞排泄物等。

　　2.儿童HSPN的预防

　　由于肾炎是HSP儿童最严重的并发症，诊断HSP时是否能用药物预防HSPN发生至关重要。HSP急性阶段给予皮质激素治疗能有效减轻腹部和关节痛的症状及持续时间，目前多推荐使用强的松1 2.5mg.kg-1.d-1，连用1 4周。

　　但目前在评估疾病初发时使用皮质激素预防HSPN的效果方面仍存在争议，有报道认为皮质激素可以显著降低肾炎发生的风险，但也有研究认为使用皮质激素对于预防肾炎发生无效。

　　Char-tapisak等报道儿童在HSP起病后给予短期强的松治疗后随访3、6、2个月时其持续性肾脏疾病发生人数较对照组和无特殊治疗的人群来说，差异无统计学意义，临床不建议使用糖皮质激素预防HSPN发生，医生可以在HSP出现肾外症状时保留使用泼尼松龙。

　　HSP急性期病理变化为广泛的以毛细血管受损为主的小血管炎。血管内皮受损后同时启动内外源性凝血系统，使机体处于高凝状态。肝素通过阻断内外源性凝血途径，减少和阻止小板聚集、降低血粘度，达到抗凝作用。

　　临床使用肝素后能降低儿童HSP病例肾脏受累数量，但同时存在出血、血小板减少症及骨质疏松症的风险，故而临床是否广泛使用这类具有潜在危险的疗法仍然存在争议。

　　另外，阿司匹林是治疗血管炎较为有经验的抗血小板制剂，但目前针对儿童HSP的前瞻性实验结果显示，包括阿司匹林在内的抗血小板制剂对于预防HSPN发生无效。

　　二、儿童HSPN的治疗

　　1.中-重度HSPN的治疗

　　通常认为患者表现为肾炎或肾病综合征或持续非肾病蛋白尿，肾功能正常、<50%新月体形成或硬化损伤，可以认为患者达到中-重度HSPN，临床呈慢性或持续状态。

　　如果没有及时给与治疗，肾小球新月体病变能迅速演变为完全性肾小球硬化。治疗选择包括皮质激素±免疫抑制剂（如环磷酰胺、环孢素A等）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)和扁桃体切除术。

　　单独使用扁桃体切除术、或联合使用糖皮质激素和环磷酰胺，已经证实可有效地用于治疗HSPN需要指出的是，所研究人群肾脏病变严重程度不同，或是非随机研究，或是小样本系列，故而现有的数据作为推荐特异性治疗证据不充分，需要更高级别的证据来论证。

　　目前由于霉酹酸醋在小儿中使用较少，因此尚没有推荐使用该药的指南。已有霉酹酸醋在成人IgA患者中治疗研究，但尚不知道是否比单独肾素血管紧张素（RAS)系统阻断药有效。

　　有作者观察霉酹酸醋治疗12例HSPN患儿的疗效，其中5例用药10个月，例用药12个月，例用药15个月，随访期间所有患儿均表现尿蛋白转阴，肾功能恢复正常，无严重药物不良反应。最近也有报道3例对激素耐药的HSPN病例（急进性肾炎2例，肾病综合征1例）采用霉酹酸醋治疗后，患儿肾功能和蛋白尿显著改善。

　　雷公藤多甙是中国传统医药雷公藤的有效成分，已被广泛用于治疗自身免疫和炎性疾病，如类风湿关节炎、银屑病等。雷公藤多甙在成人难治性肾病综合征的荟萃分析，提示雷公藤多甙较环磷酰胺和安慰剂相比有显著疗效。WuL等用雷公藤多甙治疗儿童中-重度HSPN，95%(40/42)的患儿肾损害指标短期明显缓解，但其长期效果有待进一步观察。

　　2.急进性或新月体HSPN的治疗

　　伴或不伴肾功能损害的严重蛋白尿或肾病综合征，和/或超过50%肾小球受累的新月体肾小球肾炎，可以界定为急进性或新月体HSPN。

　　一项涉及56例HSPN儿童的随机对照研究(RCT)，组织学证实患儿肾脏病理改变属于国际儿童肾脏病学会（ISKDC)分级标准Ⅱ级或更高级、蛋白尿和/或肾小球滤过率（GFR)降低持续至少1个月，患儿随机接受6周疗程的口服环磷酰胺和支持疗法、或者单独使用支持治疗，平均随访6.9年后两组发生ESRD几率无差异。

　　最近1项针对肾病范围蛋白尿或ISKDC分级III-IV级的HSPN患儿的前瞻性研究，比较了环胞素A(CsA)治疗12个月与甲基泼尼松龙（MP)加泼尼松龙治疗4个月的疗效差异，两组人群均给予ACEI制剂，平均随访2.9年后，结果显示CsA似乎较MP和强的松在诱导疾病缓解更有效。

　　激素单独治疗或联合应用硫唑嘌呤或环磷酰胺或两者兼用其效果明显，或者激素与CsA、ACEI或其他多种治疗联合应用也有显效。MP冲击治疗后伴随3 6个月疗程口服泼尼松龙、或在更重病例中添加环磷酰胺，可以缓解HSPN肾损害程度，减少患者进展为ESRD的几率。

　　环磷酰胺联合口服泼尼松龙和潘生丁在保护正常肾功能、或去除或显著减少蛋白尿、以及降低活动指数、预防疾病组织学进展方面均有显著疗效。单独应用CsA或与糖皮质激素、八CEI一道使用均可以缓解病情、降低肾组织学病变程度。

　　与这些有利的结果相反，最近针对27例患者的回顾性分析发现，长期（10 15个月）用泼尼松龙和环磷酰胺并继以硫唑嘌啉治疗对疾病长期无效。

　　HSPN患儿可给予三样或更多种药物治疗，包括静脉和/或口服皮质激素、环磷酰胺和抗血小板和/或抗凝药物。肾组织Mb级组化改变的HSPN儿童，给予泼尼松龙和尿激酶静脉冲击治疗，随后口服泼尼松龙、潘生丁、华法林至少6个月后尿蛋白显著降低，年后尿蛋白10倍减少；疾病活动指数降低，但是慢性指数没有改变，平均随访10年后，仅有1例出现肾小球滤过率降低。

　　XiaY等见察了101例肾脏病理ISKDC分级Ⅲa/Ⅲb级以上HSPN患儿使用雷公藤多甙的疗效，结果显示不论是单独应用雷公藤多甙，或联合类固醇激素一道治疗，均不能改善这些患儿的远期预后。针对病理Ⅱb/Ⅲa级以下或非肾病水平蛋白尿患儿，有作者认为雷公藤多甙对疾病近期蛋白尿改善有明显疗效。

　　由于肾脏预后归因于新月体进展为硬化症的病理过程，治疗应尽早采取措施以防止病理类型向纤维化过程转变。血浆置换（PP)可以去除血液中循环免疫复合物来阻止新月体形成。PP可单独应用或合并应用其他免疫调节剂。

　　Shcnoy等在14例急性进行性Mb级组化分级的HSPN患者中使用PP作为唯一治疗手段，4年后随访，除1例患儿接受肾移植，3例患儿GFR正常，尿检分析正常或仅有轻度蛋白尿，所有患儿均无高血压，提示单独PP治疗严重的HSPN能起积极作用，至少与免疫抑制剂疗效相当，而且无免疫抑制剂潜在的不良反应。

　　Gianviti等用PP和免疫调节剂治疗急进型HSPN和新月体累及达60%肾小球的患儿，发现PP治疗在起病1月内将有更好的疗效，远期发生ESRD和慢性肾功能衰竭的几率减少。

　　三、儿童HSPN临床推荐治疗方案

　　通常，临床医生不得不平衡HSPN患儿患CKD的风险与治疗的风险、花费之间的关系。考虑到疾病可能自然完全恢复，或可能由于持续超滤压对于肾单位的损伤，是否选择治疗或何时选择治疗都存在很大疑惑。

　　目前所发表文献推荐的治疗方案均缺乏高水平循证医学证据，从而使得临床医生对于治疗方案的选择存在相当困难，甚至会让人对目前的治疗是否有效产生疑惑。

　　总体上说，该领域的儿童肾病学家和临床肾脏病专家是确信治疗的必要性，但要针对不同的病例采取不同的干预措施。在轻微肾脏症状的病例中，如患儿仅表现为显微镜下血尿、短期肉眼血尿或轻微蛋白尿，其发生CKD的风险低，临床医生可不采取治疗措施。

　　但在随访期间应仔细观察患儿的临床和实验室指标所发生的任何改变，最后可能采取肾活检病理改变类型来决定是否给与患者的治疗。在肾炎综合征或肾病范围蛋白尿、甚或临床发生肾病综合征的病例中，考虑到15%的病例在患病较长时间后可能发展为CKD，故而积极选择治疗是推荐的。

　　由于大部分病例单独口服强的松无效，推荐尽早静脉使用甲强龙冲击治疗。当激素冲击治疗后患儿病情改善不理想，或病例可能存在病情进一步加剧的高风险时，额外加用免疫抑制剂是可以考虑的，在使用免疫抑制剂过程中需要严密观察药物不良反应。

　　PP作为一种强力的治疗手段，可用于具有严重临床表现、ISKDC病理分级Ⅳ或V级的病例；尤其是当患者对激素和免疫抑制剂治疗无效、或者在未治疗初始患者即表现为与大量新月体形成相关的肾炎和肾病综合征时，PP应当早期考虑使用。ACE抑制剂可用于任何程度的蛋白尿，而且可单独用于肾活检提示高度慢性指数的持续性蛋白尿病例。

　　四、结语

　　肾脏受累是影响HSP预后最重要的因素，小儿HSPN发生的预测因子包括严重腹部症状、持续性紫癜和大年龄患儿。预防性的短期使用泼尼松，不能减少HSP患儿肾脏远期损伤的机率。对于已经存在的肾脏病变，目前尚无推荐的治疗方案。

　　中-重度HSPN患儿可尝试糖皮质激素±免疫抑制剂或ACEI治疗，进行性加重的HSPN患儿可选择早期PP或联合MP静脉冲击治疗。尽管HSPN临床严重程度与疾病的预后相关，但是目前尚无能够预测HSPN进展风险的单一危险因素及明确有效治疗方案，长期随访是必不可少的。

　　临床肾脏病杂志 2014年11月第14卷第11期