■原发性肾小球疾病

　　抗PLA2R抗体与特发性膜性肾病

　　抗M型磷脂酶2受体（PLA2R）抗体于2009年首次被发现是引起特发性膜性肾病的致病抗体，在过去1年间，相关研究又有新进展。

　　PLA2R亦是我国特发性膜性肾病的主要靶抗原 2011年，秦（Qin）等在《美国肾脏病学会杂志》（J Am Soc Nephrol）发表的研究显示，在60例膜性肾病患者中，49例（82%）可检测出抗PLA2R抗体；采用更敏感的检测方法，则在余下11例患者中有10例可检测出低滴度的抗PLA2R抗体，而在其他继发性膜性肾病[如狼疮性肾炎Ⅴ型，乙肝病毒（HBV）相关的膜性肾病，肿瘤相关膜性肾病]中，抗PLA2R抗体的检出率非常低。

　　抗PLA2R抗体滴度可预测利妥昔单抗对膜性肾病的疗效 在《美国肾脏病学会杂志》上发表的另一项研究中，研究者观察了在接受利妥昔单抗治疗前后，35例膜性肾病患者的抗PLA2R自身抗体滴度与蛋白尿的变化。

　　结果为，在治疗前，25例（71%）患者抗PLA2R自身抗体阳性；在利妥昔单抗治疗后12个月后，17例（68%）患者的抗体滴度下降或转阴。在抗体滴度下降或转阴者中，分别有59%（12个月）和88%（24个月）患者的蛋白尿达到完全或部分缓解，而抗体持续阳性者仅0%（12个月）和33%（24个月）获得完全或部分缓解。该研究观察到，抗PLA2R抗体滴度下降早于蛋白尿的减少（图1）；1例患者复发后，其抗PLA2R抗体也再次转阳。

　　特发性膜性肾病的其他可能发病机制

　　部分膜性肾病患儿接受饮食干预或重于免疫抑制治疗 2011年6月，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上发表的一项研究显示，在部分膜性肾病患儿的血清中，可检测出阳离子型牛血清白蛋白抗原及其抗体（IgG1和IgG4亚型，图2）；同时，在肾小球上皮侧的免疫沉积物中，可检出牛血清白蛋白。

　　这提示，血清中带阳离子的牛血清白蛋白与阴离子的基底膜可形成原位免疫复合物；对于部分膜性肾病患儿，特殊的饮食干预可能比免疫抑制治疗更为重要。

　　HLA-DQA1基因与特发性膜性肾病密切相关 英国学者通过全基因组关联研究发现，位于染色体2q24上编码M型磷脂酶A2受体的基因PLA2R1[单核苷酸多态性（SNP） rs4664308，P=8.6×10-29]和染色体6p21的等位基因HLA-DQA1（SNP rs2187668，P=8.0×10-93）与特发性膜性肾病密切相关，携带这两个等位基因纯合子者发生特发性膜性肾病的比值比（OR）高达78.5；其中，具染色体6p21的等位基因HLA-DQA1者更易产生针对PLA2R1的自身抗体。这提示，HLA基因在特发性膜性肾病的发病中也扮演着重要的调节作用。该研究2011年2月发表于《新英格兰医学杂志》。

　　IgA肾病牛津分类的验证研究

　　自IgA肾病牛津分类公布后，其在实际应用中存在的问题引起很多争议，因此在不同种族中对该分类进行大样本的验证评估势在必行。

　　在过去1年间，相继有数项研究进行了这方面的工作。

　　　北美地区验证研究支持了牛津分类的使用价值 2011年8月，《国际肾脏病杂志》（Kidney Int）发表了北美地区的验证研究，其中共纳入了4个中心187例成人或儿童IgA肾病患者。这组患者与进行牛津分类时所用患者有相似的临床、病理和组织学表现，但本组有更多的患者接受了免疫抑制和降压治疗。

　　结果显示，除系膜增殖病变预测价值较弱以外，其他病理指标均有较好的预后预测价值。

　　牛津分类有益于我国IgA肾病的预后评估和治疗决策 一项中国的验证研究显示，节段肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化是终末期肾脏病（ESRD）的独立危险因素；与毛细血管内增生较少的患者相比，增生＞25%者的蛋白尿较多、肾小球滤过率（GFR）降低、血压较高；伴肾小球毛细血管内增生的IgA肾病患者接受免疫抑制治疗获益明显，肾小球系膜细胞增生、肾小管萎缩和间质纤维化是预示不能单纯使用肾素血管紧张素系统阻断剂治疗的独立预测因素。新月体在评估预后和疗效中的意义不大。

　　因此，牛津分类对中国IgA肾病的预后评估和治疗决策有益。论文发表于《美国肾脏病学会临床杂志》（Clin J Am Soc Nephrol）。

　　IgA肾病发病机制研究

　　IgA肾病易感基因的人群分布与流行病学分布相符 2011年3月，《自然遗传学》（Nat Genet）杂志发表的一项研究显示，主要组织相容性复合物（MHC）上的3处独立位点、染色体1q32上CFHR1和CFHR3的1处共同缺失、22q12上的1处位点（共5处位点）可解释4%～7%的IgA肾病的发生，以及个体发病风险最多可高达10倍。多数可避免IgA肾病发生的等位基因却可使自身免疫性和感染性疾病的发生风险增加。IgA肾病易感基因主要存在于亚洲、欧洲人群，非洲人群最少，这与IgA肾病的流行病学分布相一致。

　　激素抵抗FSGS的治疗仍乏突破

　　CSA和MMF对激素抵抗FSGS的疗效无显著差别 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一组病因不明，临床表现多样，缺乏病因治疗的肾小球疾病。

　　美国国立卫生研究院（NIH）基金资助的一项多中心随机对照研究显示，对于激素抵抗的成人和儿童FSGS，使用霉酚酸酯（MMF）与环孢素A（CSA）治疗12个月无显著差别；停止治疗26周后，两组复发率也无明显差别；在78周观察期间，两组患者死亡或进入ESRD的例数亦无显著差异。该项研究发表于《国际肾脏病杂志》。 

　　■继发性肾小球疾病

　　狼疮肾炎

　　MMF维持狼疮肾炎缓解疗效优于AZA 2011年岁末，《新英格兰医学杂志》发表的一项国际多中心（含我国多个肾脏病中心）临床研究证实，吗替麦考酚酯（MMF）维持狼疮患者肾脏缓解和预防复发的疗效优于硫唑嘌呤（AZA）。

　　在这项为期36个月的随机双盲对照研究中，227例经MMF或静脉环磷酰胺（CTX）诱导治疗6个月并达到治疗应答标准的患者随机接受安慰剂+MMF（2 g/d，n=116）或AZA[2 mg/（kg·d），n=111]治疗。主要疗效终点为到达治疗失败[定义为死亡、终末期肾脏病（ESRD）、肌酐倍增、肾脏复发或须接受补救治疗]的时间，次要指标为到达单个治疗失败指标的时间和不良事件。

　　结果为，MMF组患者的治疗失败率、肾脏复发率和补救治疗率均低于AZA组（分别为16.4%对32.4%，12.9%对23.4%，7.8%对17.1%）（图1）；MMF组患者到达治疗失败、肾脏复发及补救治疗的时间均长于AZA组（P=0.003、P=0.02和P=0.02）；两组患者严重不良事件发生率无显著差异（P=0.11），AZA组不良事件退出率显著高于MMF组（39.6%对25.2%，P=0.02）。该研究为MMF维持治疗狼疮肾炎提供了非常强的循证医学证据。

　　Tac诱导狼疮肾炎缓解疗效与CTX静脉冲击相当 在我国一项由9个肾脏病中心参与的他克莫司（Tac）治疗狼疮肾炎的研究中，81例患者随机接受泼尼松+Tac[起始剂量0.05 mg/（kg·d），目标谷浓度5～10 ng/ml，n=42]或静脉CTX（0.5～1.0 g/m2，每4周1次、共6次，n=39）。

　　结果为，在治疗6个月时，Tac组患者的完全缓解率（52.4%对38.5%，P=0.2）和有效率（90.5%对82.1%，P=0.7）均高于静脉CTX组，但无统计学差异。Tac组患者的白细胞下降和胃肠道不良反应发生率低于CTX组。

　　狼疮病情应至少缓解6个月才能考虑妊娠

　　中国香港威尔士亲王医院的一项研究显示，对于系统性红斑狼疮（SLE）女性，若妊娠前有肾脏受累和妊娠前6个月内SLE疾病活动性指数（SLE-DAI）≥4分，则妊娠不良结局的风险分别增加13.3倍和1.7倍；妊娠期SLE复发，则胎儿不良结局的风险增加29.3倍。这提示，SLE患者应在疾病缓解6个月以上才能考虑妊娠。

　　188bet在线平台网址 肾病

　　预防造影剂肾病：碳酸氢钠与氯化钠疗效相当 韩国学者进行的PREVENT试验以188bet在线平台网址 肾病患者为研究对象，比较了碳酸氢钠和氯化钠水化对造影剂肾病（CIN）的预防作用。

　　接受造影剂前，382例拟行冠脉或血管造影或介入术的患者[血清肌酐＞97.2 μmol/L，估计的肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73m2）]被随机分为两组，其中，189例接受氯化钠水化治疗（氯化钠组），193例接受碳酸氢钠水化治疗（碳酸氢钠组）。所有患者均口服N-乙酰半胱氨酸。主要研究终点为CIN（即在接受造影剂后48h内，患者血清肌酐较术前升高＞25%或绝对值增加＞44.2 μmol/L）的发生率。

　　结果为，氯化钠组和碳酸氢钠组分别有10例（5.3%）和17例（9.0%）患者达主要研究终点（P=0.17），其中，须血液透析的患者分别为2例（1.1%）和4例（2.1%）（P=0.69）。在造影后1和6个月时，两组患者的死亡率、心肌梗死率和卒中率无差异。这提示，行血管造影或介入术前，188bet在线平台网址 肾病患者使用碳酸氢钠和氯化钠水化预防CIN的作用无明显差异。

　　奥美沙坦可延迟2型188bet在线平台网址 患者出现微量白蛋白尿 在德国学者发表的一项随机、双盲、多中心对照试验中，4447例2型188bet在线平台网址 患者被分为奥美沙坦（40 mg/d）或安慰剂治疗两组，可使用非血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类抗高血压药物以使血压控制于＜130/80 mmHg。研究主要终点为首次出现微量白蛋白尿的时间，次要终点为出现肾脏和心血管事件的时间。中位随访时间3.2年。

　　结果为，奥美沙坦组和安慰剂组分别有80%和71%的患者血压达标。奥美沙坦组患者微量蛋白尿发生率低于安慰剂组（8.2%对9.8%），微量白蛋白尿出现时间延迟了23%（P=0.01）（图2）。两组都有1%的患者出现血清肌酐倍增。奥美沙坦组患者的非致死性心血管事件发生率低于安慰剂组（3.6%对4.1%，P=0.37），但前者的致死性心血管事件发生率显著升高（0.7%对0.1%，P=0.01），其可能原因在于奥美沙坦组原有冠心病患者的比例高于安慰剂组（2.0%对0.2%，P=0.02）。

　　因此，在血压达标的情况下，奥美沙坦可延迟微量白蛋白尿的出现；但当已发生冠心病时，奥美沙坦组患者有较高的致死性心血管事件发生率值得注意。

　　ANCA相关血管炎

　　血浆置换（PE）亦改善肾功能损伤较轻韦格纳肉芽肿患者的远期肾存活 丹麦一项试验评估了PE对血清肌酐＞250 μmol/L且抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性坏死性肉芽肿性血管炎（Wegener肉芽肿）患者的疗效。32例患者被随机分为PE组和非PE组（均接受标准免疫抑制治疗），3个月后，再随机继续环磷酰胺（CTX）或环孢素A治疗9个月。随访至少5年。

　　结果为，PE组患者1、3和12个月及5年的肾脏存活率显著优于非PE组，但两组患者的死亡率无显著差异；两组患者1和5年总的肾存活率分别为87.5%和72%，人生存率分别为93.7%和56%。5年后，入组时即接受透析的患者都进入ESRD。多因素分析显示，PE改善初始血清肌酐＞250 μmol/L患者的肾存活率（P＜0.01）。环孢素A替代CTX维持治疗对复发率和复发时间无影响。

　　该研究表明，即使对初期肾功能损害不严重的Wegener肉芽肿患者，PE同样可改善其肾脏的远期预后。

　　肾移植可有效治疗进入ESRD的血管炎患者 一项回顾性研究分析了85例因微型多血管炎（n=42）或Wegener肉芽肿（n=43）导致ESRD而接受肾移植患者的远期预后，其中69例为活体供肾移植。在接受肾移植时，所有患者的疾病均处于缓解状态，但29例患者的血清ANCA仍阳性。

　　结果显示，在随访的64个月期间，移植后患者的血管炎复发率为0.02/患者-年，且复发不受血管炎和ANCA类型以及移植前血管炎缓解时间的影响。13例患者共发生23次排异反应，导致7例移植肾失功。所有患者的1、5和10年移植肾存活率分别为100%、97.9%和79.0%，人生存率则分别为100%、93.4%和67.4%。

　　该研究表明，ANCA相关血管炎患者肾移植后罕见血管炎复发，远期人、肾存活率高。

　　eotaxin-3是变应性肉芽肿性血管炎特异性血清标志物 为确定血清嗜酸性粒细胞趋化蛋白3（eotaxin-3）是否可作为活动性变应性肉芽肿性血管炎（CCS）的诊断标志物，德国研究者检测了15例活动期和22例缓解期CCS患者的eotaxin-3水平，并与138例疾病对照（包括其他类型ANCA相关血管炎、特发性嗜酸粒细胞增多症、寄生虫病、其他原因嗜酸性粒细胞增多症、结缔组织病、溃疡性结肠炎等）和123名健康对照相比较。

　　结果为，活动期CSS患者的血清eotaxin-3水平显著高于健康对照和缓解期CSS患者，其他ANCA相关血管炎和其他嗜酸性粒细胞增多症患者的血清eotaxin-3水平也明显低于CSS活动期患者。以80 pg/ml为截点，血清eotaxin-3诊断CSS的敏感性和特异性分别达87.5%和98.6%。

　　该研究表明，血清eotaxin-3水平是诊断活动性CCS的敏感和特异性血清标志物。

　　血小板活化和炎症标志物与Wegener肉芽肿的活动性相关 美国一项研究评估了血小板活化或炎症标志物与Wegener肉芽肿活动的相关性，共纳入180例患者，平均随访27个月。

　　结果为，sCD40L、C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-8、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、P选择素、血管内皮生长因子（VEGF）和蛋白酶3（PR3）-ANCA均与Wegener肉芽肿活动性相关。其中，强相关指标为sCD40L[比值比（OR）=4.72]、P选择素（OR=6.26）和PR3-ANCA（OR=9.41），这3项指标每增加1个单位，则伯明翰血管炎活动度评分（BVAS）分别增加0.80、0.83和0.81；MCP-1与疾病活动度呈负相关（OR=0.36），MCP-1每增加1个单位，则BVAS评分下降1.54。

　　因此循环中的细胞因子和血小板活化水平与Wegener肉芽肿活动性相关。