肾结石是泌尿外科最常见的临床疾病之一。大约80%的肾结石由草酸钙(CaOx)晶体组成，这些晶体逐渐沉积在髓质集管或肾间质中，引起肾钙质沉着症。

        2023年1月27日，武汉大学徐华团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=38)在线发表题为“Metformin suppresses calcium oxalate crystal-induced kidney injury by promoting Sirt1 and M2 macrophage-mediated anti-inflammatory activation”的研究论文，该研究表明二甲双胍通过促进Sirt1和M2巨噬细胞介导的抗炎活化来抑制草酸钙晶体诱导的肾损伤。

        尽管CaOx肾钙质沉着症通常是无症状的，但它也可引起肾小管上皮细胞(TECs)的严重炎症和坏死。坏死的TECs释放各种损伤相关分子模式(DAMPs)，通过激活Toll样受体4 (TLR4)和分泌IL-1β诱发肾坏死性炎症，触发促炎M1巨噬细胞(M1Ms)，然后放大CaOx诱导的肾损伤，进一步诱导晶体沉积，最终导致终末期肾脏疾病。然而，关于肾脏晶体形成的药物治疗的信息仍然有限。因此，控制肾脏炎症有望缓解CaOx诱导的炎症反应和炎症相关小管细胞损伤。

        原则上，CaOx晶体诱导的炎症反应涉及不同的下游效应物。因此，靶向特定的细胞因子甚至信号通路可能不足以缓解肾损伤。二甲双胍(Met)是一种多效性药物，主要作用于氧化应激和炎症。据报道，在急性或慢性肾脏疾病中，它可以保护肾小管细胞免受炎症、凋亡、活性氧应激和内质网应激的影响。Sirtuin1 (Sirt1)是一种NAD+依赖的蛋白质去乙酰化酶，它被Met介导的促进NAD+和NAD+/NADH比值显着激活，并参与各种细胞过程，如抑制炎症、增强M2M?极化、减少氧化应激和维持线粒体功能。Met是否可以通过炎症信号级联系统地调节夸张的免疫反应，是否可以作为一种治疗CaOx引起的肾损伤的药物亟待确定。

        Met通过激活Sirt1和M2M?s极化来减弱CaOx肾钙质沉积引起的晶体沉积和肾炎症损伤

        在该研究中，作者试图了解Sirt1调控的潜在途径，并探索Met调控CaOx肾钙质沉着症的机制。作者增加Met剂量预处理小鼠3天，之后建立CaOx肾钙质沉着模型7天(同时进行Met治疗)。第10天，随着Met浓度的增加，CaOx晶体沉积减少。重要的是，Met以剂量依赖的方式减弱了CaOx肾钙质沉着症引起的TECs的肾损伤。在同济医院行肾切除术的患者中，Sirt1在Randall 's斑块中的表达低于正常肾乳头的表达。

        综上所述，Met可以通过促进Sirt1的激活和M2Ms极化来减轻CaOx肾钙质沉积小鼠模型的肾损伤。Met联合某些抗草酸药物可能提供更有效的治疗和预防CaOx肾钙质病复发。总之，该研究提供了强有力的证据，支持在临床环境中使用Met的治疗和预防潜力。

        原始出处：

        Liu， H.， Duan， C.， Yang， X. et al. Metformin suppresses calcium oxalate crystal-induced kidney injury by promoting Sirt1 and M2 macrophage-mediated anti-inflammatory activation. Sig Transduct Target Ther 8， 38 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41392-022-01232-3.