2001年Rivers等证明早期目标导向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)改善严重脓毒症和脓毒症休克患者生存率，自此EGDT作为复苏方案大力提倡。许多观察研究和准实验得到了相似的结果。最近，三项大规模随机对照实验并未证实该方案具有生存优势。与三项实验的作者合作进行的个体病例数据meta分析刚好发表，证实EGDT的预后不比常规治疗更好(N Engl J Med 2017;376:2223-34.)。

近期CCM杂志上有作者(Crit Care Med 2017; 45:607–614)联合采用贝叶斯和频率论统计方法对12项随机对照研究(6个为全文，6个为摘要)和31项观察研究进行了评估，总共20000例严重脓毒症和脓毒性休克患者。我们证明EGDT所有组成部分中能解释生存改善的只有首剂抗生素给药时间，EGDT组和对照组间的生存差别96-99%的比重来于首剂抗生素给药时间。

研究中，我们进行了一项全新观察：当以APACHEⅡ、SOFA评分和是否有休克来评价时，EGDT的治疗效应似乎取决于脓毒症的基线严重程度。据此标准病情重者EGDT的有益作用明显减弱。

第二项研究(Crit Care Med 2017; 45:438–445)，也是CCM最近刊登的，作者针对ProCESS研究所纳入的患者对生存预后和炎症标志物的关系进行了评价。我们发现EGDT的任何生存获益仅限于病情轻者(处于生物标志物的较小四分位)，同时EGDT似乎降低病情患者(处于生物标志物的较大四分位)的生存率。PRISM研究组(ProCESS、ARISE、ProMISe和InFACT的成员共同合作)完成了最新的个体病例数据meta分析，根据亚组分析认为似乎基线疾病严重程度决定了EGDT效应，这些亚组分析有：入选标准符合难治性低血压和高乳酸血症;随机分组前的乳酸水平;输注升压药物。基线疾病严重程度的决定性没有达到统计学显著性，不过对其效度不够是能料到的，因为亚组分析样本量小以及其本身就缺乏效度。

此类由于疾病严重程度不同而表现的治疗“效应修饰”也称作“治疗效应转换”或“治疗效应变异”。意思是这些患者生存率还不差只不过是因为他们病情较轻;还有层意思是说相比疾病严重程度相同的对照组，EGDT本身可能进一步增加了死亡率。实际上，风险比迥异的具有治疗效应转换特点的生存效应统一定义为“性质变异”，即相同治疗在不同临床情况下表现出相反作用的效应(如，在病情轻者可能有益而病情重者有害)。Kalil等在研究中进一步把研究设计中的其他变量纳入回归模型并未改变EGDT由疾病严重程度所决定的效应转换。

这种现象可能的解释是什么?

诸如ICU严格的血糖控制和ARDS小潮气量通气之类的治疗所观测的U型效应一样，可能EGDT对病情轻者有益，同时相同的集束化方案却对病情重者不利，这些病情更重的患者需要更加个体化的和更灵活的复苏方案。换句话说，EGDT效应可能有益也可能有害，具体表现要看疾病严重程度。例如，设若补液有益那么输血和强心来达到中心静脉血氧饱和度的目标则有害。疾病轻重不同的患者所接受的EGDT治疗内容不同，而且不同的患者对副作用的耐受性也不同。

两种假设都能解释EGDT导致病情重者恶化。不加区分地对脓毒症进展阶段患者进行标准血流动力学复苏治疗而不做调整，可能增加其对扩容、升压、强心措施所引起的并发症的易感性(如，液体过负荷，心律失常，输血相关性急性肺损伤)。脓毒症进展期的患者由于病情更重即使是疗效确切的治疗(如，进一步补液)其获益的可能性也不大。就是说，病情重者更有可能出现液体过负荷而且不像病情轻者的液体过负荷好处理。结果是病情重者更容易全身水肿和肺水肿、组织缺氧、以及终末器官损害，共同增加病死率。液体过负荷与高发病率和高病死率有关，两项随机对照试验、七个队列研究和一项配对病历对照研究观察到这一相关性。值得注意的是，这些研究涵盖了四个不同国家的成人和儿童。虽然这些研究一致显示液体过负荷有害，但其他干扰措施也可能导致不良后果。

要是EGDT的某一项内容或者干扰措施就能导致性质变异又会如何?未进行观察的变量或措施总有可能是观察研究的偏倚原因，但在随机对照研究是很少见的。Kalil等的研究中是把每个集束化方案依据干预类型(血流动力学相关和感染相关)和每项措施依从的研究个数分开分析的。除了尽早和充分抗生素治疗有益生存外，纳入分析的研究之间的生存差异与如下因素的差异均无关联，包括年龄、国家、医院地理位置、年代、收缩压、平均动脉压、乳酸、集束化方案的依从性以及血流动力学目标达标。

不管是免疫系统还是神经系统对治疗的反应都是非线性的：这两种系统都很复杂，对特定刺激能过度呈现出多种多样的行为。对EGDT的反应过度(一些病例)或不足(另外的病例)可能也反映了脓毒症导致心血管系统、肺脏、肾脏剧烈的生理反应是非线性的。的确，想用的治疗希望其生理反映是平滑、线性的，但在病情严重的脓毒症患者极少如愿。

尽管单单偶然也能解释观察的效应，但实际上，相互独立的研究小组进行的两个大型研究发现统计学意义的性质变异说明脓毒症病情严重程度和EGDT效应之间确有关系。接下来的讨论还有什么?

Kalil等采用实验数据揭示了不同研究间生存不一致的原因。通过鉴别“脓毒症动态表型”可以实现患者人群实验的升华：可以联合实时的生理学和分子学标志物来评估脓毒症病程中需要某种精准治疗的特定时刻。采用这种方法将会增加最有效而风险又最低的脓毒症治疗的概率，包括EGDT。脓毒症动态表型同样可能有助于识别“关键点”，此时炎症反应有关的复杂系统的生理变化不起作用随之脓毒症损伤不可逆。

基于疾病严重程度分层随机设计更合理的实验进一步丰富贝叶斯实验，有可能会更快更安全地解决EGDT之谜。贝叶斯方法可能会进一步降低研究所需样本量，从而使患者避免不必要的治疗或安慰剂暴露，加速实验进程，加快政策出台，降低科研经费。

我们相信脓毒症复苏难题终会解决。然而，知识偏见和顽固主见需要更科学的方法纠正：人群和个体流行病学方法都是必须的，在评价任何新的脓毒症治疗实验时线性和非线性系统都应考虑，生理学和分子学生物标志物方法都是脓毒症病程发展最好界定的基础，在临床实验设计和分析中频率论和贝叶斯统计方法既相关又互补。所以，只有相信科学将来才能改善脓毒症患者预后。