去年 6 月 11 日，Ann Intern Med 上发表了阿司匹林作为心血管疾病和结直肠癌(CRC)一级预防用药的指南，一年过去了，服用阿司匹林来治疗结直肠癌的效果如何呢? 6 月 15 日发表在 Journal of Clinical Oncology 的一项研究给出了相关结果。

这项题为“Timing of Aspirin and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use Among Patients With Colorectal Cancer in Relation to Tumor Markers and Survival”的研究表明，CRC 确诊后服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)的临床效果很大程度上取决于肿瘤亚型。

在长期生存的 CRC 患者中，野生型 KRAS肿瘤患者对于阿司匹林的效果最好，能显着改善患者的整体生存期(OS)，幸好，该亚型是结直肠癌最常见的亚型。

该研究将阿司匹林与 CRC 的亚型结合起来观察效果，这是从来没有过的。作者发现在野生型 KRAS 的肿瘤患者(约占 CRC 的 70%)中服用阿司匹林后的生存率得到了改善，死亡率降低了 40%，不过这个药物在突变型 KRAS 患者中并没有发现对生存有所改善。

除了临床上的意义外，这项研究结果还支持了 KRAS 突变可能会激活通路导致 NSAIDs 不能抑制促增殖 / 抗细胞凋亡作用的假说。

为了这项研究，他们在美国，加拿大和澳大利亚的癌症登记处找到了从 1997 年到 2008 年诊断出有侵入性 CRC 的 2419 名年龄在 18 至 74 岁的患者。随访中位数为 10.8 年，其中 381 例死亡(100 例死于 CRC)。

阿司匹林对于 CRC 患者的效果与多因素相关

总体而言，与 CRC 确诊后不服药的患者相比，仅服用阿司匹林的患者有着更长的 OS(HR，0.75; 95% CI，0.59-0.95)和 CRC 特异性生存(HR 0.44;95% CI 0.25-0.71)转归更好。治疗时机也很重要，对于那些(术后)已开始服用阿司匹林的受试者治疗效果尤为显着，OS(HR， 0.64;95% CI 0.47-0.86)和 CRC- 特异性生存(HR 0.40;95% CI 0.20-0.80)都有所提升。

最重要的一点是 CRC 的亚型，对于不同的 KRAS 突变状态，阿司匹林治疗后有着明显差异(P=0.01)，在野生型 KRAS 肿瘤患者中，服用阿司匹林后，OS 改善明显(HR，0.60;95% CI，0.46 - 0.80)，但在突变型 KRAS肿瘤患者中就没效果(HR，1.24;95% CI，0.78 - 1.96)。

阿司匹林作为一级 CRC 预防药有争议

本文作者 Polly A. Newcomb 博士对之前的指南评论说，虽然观察性研究和 RCT 研究都提供了令人信服的证据，证明了阿司匹林是 CRC 有效的预防用药，但由于潜在的风险，我们并不支持将阿司匹林作为 CRC 的一级预防用药。

我们的研究支持将阿司匹林作为 CRC 的二级预防药物，特别是在具有野生型 KRAS肿瘤的亚组中。将来的研究中，我们需要确定阿司匹林使用的最佳时机，剂量和持续时间，并找出阿司匹林益处超过其风险的 CRC 亚组。

一些相关研究

荷兰莱顿大学医学中心的 Gerrit Jan Liefers 博士和 Martine Frouws 博士对这项研究很感兴趣，并对自己做的研究也很有帮助，Liefers 博士 2012 年在 Journal of the American Geriatrics Society 上发表了一篇回顾性队列研究，结果认为，在老年 CRC 病人确诊后使用阿司匹林与更长的生存期相关。

在 2015 年欧洲癌症大会上，Frouws 博士报告说，对 1400 名胃肠癌患者的处方数据进行分析后发现，这些患者中，每日服用低剂量阿司匹林的患者中几乎翻了一番。他们中的一半患者有结肠癌。

针对亚型问题，Liefers 博士和 Frouws 博士都觉得，目前很难在回顾性研究中找出阿司匹林对哪些 CRC 亚型影响最大。他们今年发表在 PLoS One 上的一项研究最后也没法证实阿司匹林会对 KRAS 或 BRAF 突变的 CRC 患者 OS 产生影响。

这种矛盾在过去 10 年的研究中比比皆是，无法找出决定性的证据。他们认为要解决矛盾需要做到两点：

(1)需要大样本的全球研究队列;

(2)需要随机分组并设置安慰剂对照。

目前，Liefers 博士和 Frouws 博士正在荷兰进行一项大规模的 RCT 试验，该研究对荷兰 1588 例服用阿司匹林的结肠癌患者生存率进行分析，未来还要在比利时做进一步的研究。最终，这项 RCT 会与全球其他 RCT(英国，印度，新加坡，瑞典，瑞士)进行密切合作，以便将来汇集这些试验数据，将来可以进一步研究阿司匹林对癌症生存的影响的相关分子机制。