1974年，在一系列透析患者的病例中第一次报道了结核和慢性肾脏疾病之间的联系。之后许多的报道证实了这两类疾病之间的联系。以住院患者为基础的队列研究以及地方性的疾病登记数据不断表明，透析患者有更高的患结核风险。其原因认为透析人群免疫功能相对低下。同样的，由于肾移植患者长期使用免疫抑制剂，很大程度上增加了这类人群结核的发生率。尽管针对结核有许多应用广泛的、廉价的筛查方法以及有效的防治手段，但是，它在透析及肾移植人群中的发病率及病死率仍居高不下。在本文中，除特殊说明，CKD指代的是患有终末期肾脏疾病(ESRD)(GFR <15 ml/min per 1.73 m2)和/或接受维持性透析(包括血透和腹透)以及那些早期的非透析需要的患者。

随着CKD在中-低收入国家成为一种新兴的严重的公共健康问题，我们认为结核和CKD之间的联系需要更深入的了解。目前，许多来自于高收入国家的研究报道了CKD人群中结核的流行趋势。这些报道主要关注于透析和肾移植人群患结核的风险、治疗效果及筛查试验的有效率，等。然而他们却很少注意到CKD作为一个整体人群在结核的全球性流行中的流行病学影响。

基于我们对现状的认识，我们可以合理地推测随着中-低收入国家CKD发病率、维持性透析和肾移植人数的增多，这些国家的结核的患病率将明显增加。在未来数年内，TB-CKD将成为一个更加严重的临床和公共卫生问题。在这篇综述中，我们阐述了这两种疾病的流行病学关系，回顾了现有的解决结核筛查和治疗的证据和指南，以及在肾移植、透析和非透析需要的CKD人群中的使用情况。

►全球性CKD的流行

CKD全世界范围内的患病率估计是8%至16%，并且最近几年成程上升趋势。从1990到2010期间，CKD在全球死亡病因的排名从第27位上升至第18位，上升速度仅次于艾滋病(HIV)。由于CKD定义的不断变化以及流行病学资料，特别是来自中-低收入国家的资料缺乏，有关CKD患病率和死亡率的估计并不能准确地反映全球CKD的负担。CKD不成比例地影响缺乏卫生保健的贫穷及边缘化人群。这也许是因为贫穷对CKD发病有直接影响或者贫穷合并如HIV、 以及高血压间接造成了卫生保健负担的增加。

CKD进展成为ESKD，后者需要透析或者肾移植之类的肾脏替代治疗(RRT)。全世界范围内，需要接受RRT的ESKD患者预测超过260万，其中超过80%来自高收入国家。由于许多中-低收入国家缺乏疾病注册登记措施，给当前ESKD评估带来了很大的挑战。目前，得到治疗的ESKD患者的比率最高来自台湾(2.902‰)、日本(2.365‰)和美国(1.976‰)。然而在全球范围内，这一比率仅0.43‰，表明许多国家治疗ESKD条件有限，许多ESRD患者并没有得到救命的肾脏替代治疗。

在未来的10年内，全球ESKD的患病率将急剧升高。

升高速度最快的是经济快速发展的中-低收入国家，例如印度和中国。这些地方老年化人口膨胀，卫生保健花费升高，疾病负担迅速的转换为非传染性疾病比如 和高血压。Liyanage等人预测，到2030年，全世界将有540万人口接受RRT，并且最大的增长人群会在亚洲，其次是非洲和拉丁美洲。亚洲接受RRT的人口将从2010年的130万增加至2030年的220万。2010年Zuo等人推测，中国接受RRT的人口数目以每年53%的速度增长。这表明，早前非透析需求的CKD患者超过EKSD患者50倍的论断大大低估了ESKD患者给全球CKD治疗带来的负担。

►全球性结核的流行

2013年，患结核的人数发展至9百万，使之成为全球致病和致死的主要感染性疾病。自从1990年以来，结核的死亡率和患病率分别下降了45%和41%，但是消灭这一可防治的疾病，我们仍有许多工作要做。在2015年，世界卫生组织(WHO)启动了全球性消灭结核项目来加速降低结核的发病率。该项目的目标是到2035年将结核的患病率降至0.1‰以下。在低结核患病区域(通常是高收入国家)，WHO设定了更低的目标：到2035年，每百万人口中患结核的人数不超过1人。由于在低结核患病率区域，结核患者主要来自移民。这一目标的实现依赖于全球范围内(特别是结核高发地区)结核诊断、治疗和预防措施的普及。

►TB-CKD的病理生理机制

与CKD相关的免疫缺陷似乎是多病因的。CKD的进展伴随着氧化应激和炎症，25-羟基维生素D缺乏以及营养不良有关，其证据是这些患者常表现出B细胞、T细胞、中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞(NKC)等多种免疫细胞的功能异常。这种免疫功能的低下开始于CKD3期(GFR<60 ml/min per 1.73 m2)，并且随着肾功能的退化和体内毒素的堆积逐渐加重。细胞介导免疫功能损害持续存在，使得透析患者更易患感染并发症。活动性结核是一种由结核分枝杆菌在体内活动引起的感染综合征。通常发生于近期接触感染源或者很久以前(通常数年前)潜伏结核感染(LTBI)的再次激活之后。肾移植受者在移植后需要接受免疫抑制药物，特别是针对T细胞介导的免疫应答靶向药物。后者对于结核分枝杆菌在体内维持潜伏状态至关重要。这也是肾移植患者结核高风险人群的部分原因。

►透析患者结核风险

许多以医院为基础的队列研究和地区注册登记研究报道血透和腹透患者患结核风险增加。高质量的流行病学研究预测，这些人患结核的风险是正常人的3-25倍。然而最近的荟萃研究分析预测透析人群活动性结核非校正的发生率是正常人群的7.7倍(95%CI，5.9-10.0)。这一增长的风险与透析患者的流行病学特征部分一致。在上述荟萃研究中，经过国籍和年龄等人口统计变量的校正，上述比率降至3.6(95%CI，1.8-7.3)。

对透析人群来说，国籍是一个特别重要的结核风险因子。最近的来自澳大利亚的国家注册登记研究表明，透析患者结核发病率在低结核发病率国家为0.018‰，在高结核发病率国家则达到0.698‰。高结核发病率国家透析患者发生活动性结核主要由于其透析前已发生结核潜伏感染的重激活所致，而非近期的接触或感染所致。这表明患活动性结核的透析患者给同一透析病房，特别是分享空气空间的频率和接近性，给其他患者和卫生保健工作者带来了潜在的风险。如果没有有效的筛查和动态结核检测手段，透析和肾脏病病房将成为不间断的结核传播站。

►肾移植受者肺结核风险

肾移植受者结核的风险是普通人群的3-24倍。荟萃研究分析表明，肾移植受者结核发生率是普通人群的11.4倍(95%CI，3.0-43.4)。同透析患者相似，肾移植结核病因多来自于结核潜伏感染的重激活。然而移植过程中，结核通过供体肾传播和院内传播的病例也被报道过。

►非透析的慢性肾脏病患者结核风险

CKD相关免疫缺陷的病理生理学特征表明CKD早期阶段同样可以成为结核的危险因素。然而，目前还没有研究来检测非透析的CKD人群结核风险。据Fried等人的队列研究表明：随着肾小球滤过率(GFR)的下降，感染性疾病死亡率递增。eGFR<60.2 ml/min per 1.73 m2的人群，拥有最高的感染性疾病死亡率。遗憾的是，这项研究并没有专门记录结核相关的死亡率，考虑到结核与宿主免疫的特殊关系，很难将上述结果运用到非透析的慢性肾脏病患者结核风险预估中。

社会经济状态是另一个特别重要的混杂因素：CKD和结核更容易发生于卫生保健资源有限的贫困人口中。

了解CKD分期与肺结核风险之间的关系对明确全球结核病流行至关重要，并且有助于制定CKD患者的潜伏结核感染的筛查以及预防性治疗策略。研究这一关系需要严格的流行病学分析。CKD和结核的关系受许多可变因素的影响，包括 ，HIV，免疫抑制药物的使用，生活方式以及社会经济学因素。其中 是一个特别重要的影响因素，它使结核发病风险升高了三倍。全球结核病例中，超过15%合并有 。

►透析和肾移植患者中结核的临床表现

透析和肾移植患者结核的临床表现通常是隐性的和非特异性的。患者经常表现出系统性综合征，例如：发热、厌食以及体重下降。这些症状与尿毒症相似，导致诊断的延误。60%~80%的病例出现肺外表现，包括播散性疾病的表现。患有结核性腹膜炎的腹透患者，典型表现为发热、腹痛以及絮状腹透液。结核性腹膜炎的实验室检查同样是非特异性的，腹透液的流式细胞学检查可以是淋巴细胞为主也可以是中性粒细胞为主。这些因素，加上偶尔地结核性腹膜炎早期的潜伏感染，常常导致诊断的延误。因此，对于有培养阴性或者培养阳性但是对敏感抗生素治疗效果差的结核性腹膜炎病例，均需考虑结核性腹膜炎的存在。即便缺乏结核的其他临床症状和体征。内科医生应该留心CKD患者潜在的结核的异常的临床表现和定位征并且表现出非特异性系统性综合征。不典型的临床表现、诊断的延误使得常规的抗结核治疗在这些人群中更易出现高死亡率。在不同的队列研究中，这一数值波动于17%~75%。

►慢性肾脏病的肺结核筛查

ESKD的人群的肺结核筛查满足以下2个目的：

1.能够在疾病早期阶段鉴别出无症状或者症状轻微的活动性结核，从而减少患者的患病率、死亡率以及结核播撒风险。

2.能够筛查出潜伏期结核感染，在易进展为活动性结核的高危人群中进行预防性治疗，避免低危人群的非必要综合治疗。

在终末期肾脏病患者中，全面的结核筛查依赖于详细的病史询问、体格检查、免疫学试验和胸部影像学检查。筛查的每一方面对活动性结核和潜伏期结核感染都的快速诊断都是非常必要的。特别是血清学检测不可靠，胸部影像学检查异常的人群和经常有非特异性的呼吸和全身症状的患者可能存在活动性结核。

潜伏期结核感染筛查的免疫学测试，包括传统的结核菌素皮肤测试(TST)和新的γ-干扰素释放试验(IGRAs)。TST是一种有强大证据依据的廉价测试，但是它在终末期肾脏病人群中假阳性率远高于正常人群。另一限制TST使用的因素是卡介苗疫苗接种导致TST试验假阳性。

最近，IGRAs被用来测定结核感染抗原特异性免疫应答反应。有确切证据表明两种商业化的IGRAs(TSPOT和试管定量干扰素金试验)增加了疑似潜伏结核感染人群诊断的敏感性和特异性，这给结核的诊断带来了希望。与TST相比，IGRAs主要缺点是检查费用高以及缺乏纵向证据证明它的有效性。但由于活动性结核的治疗以及接触者的追踪十分昂贵，IGRAs带来的更高的诊断敏感性和特异性在未来可以减轻某些人群活动性结核的负担。从长远看来IGRAs可以减少花费。然而，对CKD-TB人群，综合的、效益成本分析适当的筛查手段仍有限。

不幸地是，TST和商业化的IGRAs有很大的局限性，他们对进展性CKD患者的活动性结核预测能力有限。数个横断面研究通过比较检验阳性结果与结核潜伏感染临床风险，评估了TST和IGRAs诊断的精准性。在这些研究中，IGRAs与潜伏结核感染联系似乎更强，但是其敏感性仍不理想。最近欧洲一项大型多中心的研究对透析患者同时进行了IGRA和TST，并且评估了各自试验预测随诊人群活动性结核的能力。尽管TST和/或IGRA阳性患者比例较高，在短期随诊中未发现活动性结核。这表明TST及IGRAs对这些人群的似乎并没有有很高的阳性预测价值。

►CKD和TB共治疗的药物问题

大规模、随机、对照试验证实预防性用药有效，预防使用异烟肼可以使免疫功能正常的潜伏结核感染进展减少60%~90%。然而，对于CKD进展期(包括ESKD)或者肾移植后的患者，最优的潜伏结核治疗尚不明确的。考虑这些患者常合并有其他疾病和高龄状态，他们更易合并多种并发症。虽然，近期有研究结果支持肾移植患者预防使用异烟肼;然而，由于缺少更有力的证据，我们很难下坚定的结论。在结核高发区的很多肾脏科病房，有一项最新的实验：不评估风险性，直接给所有肾移植受者使用异烟肼。这项跳过筛查直接用药的实验与靶向治疗之间孰优孰劣，还待进一步研究。

尽管，有许多预防性治疗方案可用于肾移植人群，但是没有足够的数据来证明对这些方案的有效性。这一情况同样发生于更广泛的ESKD人群(包括透析患者)。另一个相关的问题，原则上讲，确诊潜伏结核感染的活体供肾者，应该推迟肾移植手术直至抗结核疗程结束。然而，在很多特地地区，仍不可避免使用了感染的肾脏。

所有存在不明原因的系统性或者系统特异性的症状，比如发热、体重减轻、慢性咳嗽的慢性肾脏病患者，都应该考虑存在活动性结核，需进行适当的诊断性检测。一旦怀疑感染，应最大努力分离出病原菌并进行药敏试验。一般人群，治疗结核的一线药物包括：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。对CKD或肾移植患者推荐使用标准的四联疗法。由于乙胺丁醇和吡嗪酰胺已明确经肾脏排泄清除并且需要根据肾功能调整剂量，进展期的CKD(包括ESKD)或者严重的移植肾功能不全患者的抗结核治疗方案仍然是一个特殊的问题。同时，利福平可与降压药、降糖药和免疫抑制剂互相作用，同时用药时需调整药物剂量。或者用利福布丁代替利福平以减少药物相互作用。由于利福霉素衍生物是结核治疗的必要成分，我们要做一切努力包括副作用和药物相互作用的合理检测和管理，以期将这些药纳入这一人群抗结核方案中来。

需要强调的是：罕见的病例报道过抗结核治疗中出现药物引起的急性间质性肾炎。主要发生在间歇性的含利福平方案治疗过程中。除了这种药物治疗安全性，临床医生必须警惕上述肾脏并发症的存在。后者如果早期发现并及时治疗，通常可逆。

►最新的TB-CKD指南

全球性主动解决TB-CKD这一问题的理论基础是明确的。这两种疾病都侵袭着有显著并发症发病率，并且更需要卫生健康帮助的贫困人口。而且，需要透析或者肾移植的结核患者通常比单独患其中一种疾病的患者收入更低。这一关系的潜在公共健康重要性似乎被严重忽视。最近，国际机构建议对透析和移植受者进行系统的测试。同时，由于缺乏筛查时限和首选方法的证据有限性，不同卫生保健中心推荐的筛查方案常常模棱两可且互相矛盾。英国胸腔疾病指南目前提供了CKD-TB患者最最具体、全面的筛查指南。它推荐所有CKD和透析患者接受结核风险评估：临床检查、胸片、必要时性IGRA。这一指南也推荐等待肾移植的患者同样行结核筛查。即便如此，这项指南告知这些筛查推荐没有足够的指导证据。

此外，我们需要清晰、统一、适用于区域流行病学的指南，以方便CKD患者选择合理的结核筛查、诊断和治疗方案。严格执行的、具有循证医学证据的指南已被证实能减少医疗护理工作的变异性，改善患者预后，升级CKD患者卫生保健的不足。如果没有这样的指南，结核将一直困扰CKD人群，并且很有可能成为结核在易感人群播散的越来越重要的驱动者。

►展望

我们相信CKD和TB之间的关系急需被研究。尽管越来越多的证据表明这两种疾病存在一定的联系，我们对这一联系还是知之甚少。更重要的是这两种疾病均与贫穷和贫穷相关合并症联系紧密。所以，这一共流行更易困扰我们社会边缘化的易感人群。具有政策引导性的、新的循证医学研究十分必要。这些研究包括两种疾病的关系的稳健研究，CKD分期对结核病筛查模式性能的影响，结核筛查方法检测、预防治疗方案的设计、优良的随机对照研究，以及在CKD人群的结核病筛查的成本效益分析研究。没有我们对TB-CKD认知、预防策略、检测和治疗的进展，这一类疾病将不会被控制。

CKD的流行将会对结核高发区域和全球流行造成重要的影响。特别是CKD进展迅速，结核持续高发于中低收入国家。我们极力主张肾脏病学和结核病研究团体启动全球化的关注和协调应对。

参考文献(略)