肾病综合征主要由于：

a.脂蛋白脂肪酶(LPL)衔接分子GPIHP-1的下调以及脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制分子ANGPTL4的上调，导致LPL的表达及活性的下降。

b.高密度脂蛋白-2(HDL-2)的缺乏，继而导致来自于高密度脂蛋白(HDL)的apoE和apoC含量的下降，进一步促使极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒(CM)绑定于内皮细胞并活化LPL的能力下降。

c.肝脂肪酶不足，从而导致肝脏中密度脂蛋白(IDL)和高密度脂蛋白(HDL)转运甘油三酯(TG)和磷脂(PL)的能力受损。

总之，肾病综合征患者上述异常都会导致高脂血症的进展、血清VLDL、IDL、CM、LDL的升高等。

血清中前蛋白转化酶枯草溶菌素(PCSK9)以及肝脏组织中IDOL蛋白的显著升高导致抑制低密度脂蛋白受体(LDLR)的合成，进一步导致血清中LDL清除障碍以及LDL血清浓度上升。

另外，肾病综合征时，肝脏中胆固醇酰基转移酶2(ACAT-2)的表达及活性明显升高，导致胆固醇酯化反应增强以及细胞间游离胆固醇的下降。LDLR的缺乏导致胆固醇摄入的减少以及ACAT-2的作用降低游离胆固醇浓度，两者协同作用可以促进固醇调节元件结合蛋白2(SREBP-2)以及SREBP-1的活化。在肾病综合征期，SREBP-2的活化可以提高HMG-CoA介导的胆固醇的产生，SREBP-1的活化可以促进脂肪酸的产生，继而导致高胆固醇血症以及高甘油三脂血症的发生。

高密度脂蛋白(HDL)作用主要运载周围组织(富含脂质的巨噬细胞、系膜细胞以及其他细胞)中的胆固醇至肝脏中。肾病综合征时，循环中、肾脏和肝脏中胆固醇酰基转移酶1(ACAT-1)表达显著增加，而尿液和血清中卵磷脂-胆固醇脂酰转移酶(LCAT)水平显著下降，从而限制高密度胆固醇(HDL)运载胆固醇的作用，导致血清中胆固醇酯转移蛋白(CETP)的显著增加，继而进一步促进HDL的清除以及TG的蓄积。另外，肾病综合征时，通过下调PDZK1导致肝脏中高密度脂蛋白配体SR-B1的显著下降，导致血清中胆固醇以及甘油三酯的升高。上述异常都会严重影响肾病综合征期胆固醇的转运最终导致动脉粥样硬化的发生。

LCAT的缺乏以及低蛋白血症抑制HDL将胆固醇从周围组织运送至肝脏;并且CETP浓度的增加促进中密度脂蛋白(IDL)/低密度脂蛋白(LDL)将胆固醇运送至周围组织。以上共同导致HDL的缺乏。

鉴于以上机制，目前主要用于肾病综合征期降脂治疗的药物包括：

1.他汀类：

在肾病综合征期，由于3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)的上调会导致高胆固醇血症，他汀类药物缓解这类患者的高胆固醇血症。但是，该类在使用瑞舒伐他汀时需谨慎，因为该药物可能增加蛋白尿、加重肾功能的损伤。

2.PCSK9抑制剂：

肾病综合征时，PCSK9以及IDOL介导的LDL受体的减少会进一步导致3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)的上调以及LDL清除障碍。小型临床研究已证实PCSK9抑制剂((Evolocumab, AMG 145)使高胆固醇血症患者LDL 降低约50%。目前尚需大型的临床试验进一步来验证。

3.ACAT抑制剂：

这类药物肾病综合征期高脂血症治疗的新靶点。因为ACAT是细胞内唯一催化游离胆固醇和脂肪酸合成胆固醇酯的酶。肾病综合征时，肝脏、动脉以及肾组织中ACAT水平均上调，若抑制其功能可能提高脂质代谢以及降低心血管事件发生风险以及减少肾小球硬化的发生。该药物目前在动物研究及临床试验前期阶段，还需要进一步研究证实。

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