Gitelman综合征(GS)是一种罕见的隐性遗传的肾小管疾病，患病率约为1-10/40，000，亚洲发病率则更高。在遗传性肾小管疾病中最为常见，临床特征为低钾代谢性碱中毒伴低镁血症和低尿钙症。近日，KDIGO针对GS争议问题召开了一次会议，旨在评估GS诊断、治疗现状以及研究展望。本文对会议上发布的临床实践指南和未来研究展望进行了总结。

临床表现

        GS主要见于青少年和成年，但儿童或新生儿也可发病。大多数GS患者都有电解质紊乱，尤其是低钾血症和/或低镁血症。GS的临床症状(表1)主要有：嗜盐(儿童期喜吃咸食或腌制食物);肌肉无力，疲劳，运动能力或耐力减退，晕厥，抽搐，强直，感觉异常，腕足痉挛;生长迟缓，青春期延迟，身材矮小;口渴;腹痛。成人可见头晕，多尿，夜尿症，心悸，关节疼痛和视觉问题。

        表1 Gitelman综合征患者临床表现

诊断

        诊断GS既要进行尿液检查又要进行血液检查，服用钾和/或镁补充剂者检测前应停药48小时以上。

怀疑GS的诊断标准

        ◆慢性低钾血症(<3.5 mmol/l)伴肾排钾异常(晨尿，钾-肌酐比> 2.0 mmol/mmol [>18 mmol/g])

        ◆代谢性碱中毒

        ◆低镁血症(<0.7 mmol/L [<1.70 mg/dl]) 伴肾排镁异常(镁排泄分数> 4%)

        ◆低尿钙症(成人晨尿，钙-肌酐比<0.2 mmol/mmol [<0.07 mg/mg];儿童肌酐排泄低，不同年龄钙-肌酐比不同[见表2])

        ◆高肾素活性或血浆肾素水平

        ◆氯排泄分数> 0.5%(专家共识意见，需观察性研究证实)

        ◆血压正常或低血压

        ◆肾超声正常，无肾钙质沉着

        表2 儿童尿钙-肌酐比

可排除GS的诊断特点

        ◆使用噻嗪类利尿剂或缓泻药

        ◆常染色体显性遗传肾脏病家族史

        ◆无低钾血症(肾衰竭除外)

        ◆无代谢性碱中毒

        ◆低肾素水平

        ◆尿液：低尿钾排泄(晨尿钾-肌酐比<2.0 mmol/mmol [<18 mmol/g]);高钙尿症

        ◆高血压，细胞外液容量增加

        ◆肾超声：肾钙质沉着症，肾结石，单侧肾，囊性肾

        ◆羊水过多，肾脏高回声产前史

        ◆3岁前发病(高血压，3岁前发病不能排除GS)

GS诊断标准

        基因检测：SLC12A3双等位基因失活突变

鉴别诊断

        Bartter综合征：一般来说，Bartter综合征发病较早(<3 岁)，常见发育停滞，多尿，血镁水平正常，肾外表现EAST综合征(癫痫，共济失调，感觉神经性耳聋和肾小管病)可与GS鉴别。

        利尿剂和/或缓泻药滥用：尿氯化物测定(<25 mEq/L)和尿液利尿剂筛查有助于排除GS。

治疗

        因GS是由先天性钠-氯协同转运蛋白缺失所致，强烈建议GS患者增加食用盐摄入量。个体化终生口服补钾或镁是GS患者的主要治疗方法。低镁血症患者，应首先给予补镁，因镁可促进补钾，降低强直和其他并发症风险。

        多数症状在补钾或镁后可得以改善，血钾控制目标为3.0 mmol/L，血镁控制目标为0.6 mmol/L(1.46 mg/dl)。因部分患者难以达到控制目标，而且大剂量补充钾或镁可能会导致严重副作用，如胃溃疡，呕吐或腹泻，临床医生应尽可能平衡血液控制目标值与副作用风险，制定个体化治疗方案。

        补钾应选择补充KCl，建议起始剂量为≥40 mmol(儿童1-2 mmol/kg)，多次服用。忌空腹补钾，以减少胃肠道刺激。推荐富含钾的食物，控制高碳水化合物和高热量食物。

        口服补钾不耐受或血钾水平极低者应静脉补钾。KCl应先盐水稀释至浓度为40 mmol/L。一般来说，外周静脉补钾应≤50 mmol/L，补钾速度≤10 mmol/h，因高浓度钾可刺激血管导致疼痛和硬化。中心静脉补钾应≤80 mmol/L，补钾速度≤20 mmol/h。补钾速度>10 mmol/h，应密切监测。

        口服补镁是纠正低镁血症的首选方法，各类镁盐均对GS患者有效。推荐氯化镁起始剂量 300 mg/天(12.24 mmol)，镁(5 mg/kg，儿童0.2 mmol/kg)，2-4次/天，餐中服用。持续腹泻者需要减少剂量。增加富含镁的食物。

        出现急性，严重低镁血症并发症者(如强直，心律失常)或口服补镁不耐受者应静脉补镁。急性强直者，静脉输注20% MgCl2(0.1 mmol Mg/kg)，每6小时一次。

        补钾不足以改善持续性，症状性低钾血症，或有严重副作用时可给予保钾利尿剂、肾素血管紧张素系统抑制剂或非甾体抗炎药，如吲哚美辛单一用药或联合用药。KCl耐药者和醛固酮治疗低镁血症恶化者可给予保钾利尿剂阿米洛利，安体舒通，坎利酸钾和依普利酮升高血钾水平。安体舒通可导致男子乳腺发育，多毛症，勃起功能障碍和月经不调，青少年和青年患者应慎用。依普利酮是选择性醛固酮拮抗剂，相较于安体舒通，依普利酮对雄激素，孕酮和糖皮质激素受体的亲和力显著降低，无显著抗雄性激素副作用。上述药物可增加肾钠排泄，应避免低血压，同时补充钠盐。

        有研究报道，肾素血管紧张素系统抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂)可用于治疗GS。但该类药物可促进肾脏钠排泄，增加症状性低血容量风险;出现呕吐或腹泻者应立即停药。GS患者尿前列腺素E2水平一般正常，很少使用前列腺素合成酶抑制剂如吲哚美辛。

GS患者应避免或慎用药物

        预防软骨钙质沉着症的关键是补镁。口服非甾体类抗炎药和低剂量秋水仙碱是治疗急性软骨钙质沉着症有效方法。非甾体类抗炎药可增加肾损伤风险，须慎用;秋水仙碱可增加镁盐通便作用。不宜使用其他药物或不耐受者可进行关节腔内注射糖皮质激素。

研究展望

诊断和生物标志物

        ◆尿液外泌体，包括噻嗪敏感性钠氯协同转运体(NCC)和磷酸化噻嗪敏感性钠氯协同转运体(pNCC)的评估

        ◆尿钾、钠、氯化物水平或尿钾、钠、氯化物/肌酐比

        ◆镁离子，总镁测定

临床方面

        ◆血压控制，高血压(发病率，病因等)

        ◆心血管并发症：心肌传导，重复性，年龄影响，QT间期和电解质水平

        ◆代谢并发症：葡萄糖耐量，镁平衡的作用

患者结局

        ◆生活质量，残疾，社会学，认知症状

        ◆残疾评分

        ◆自我管理技术

遗传方面

        ◆遗传异质性，致病基因或修饰基因

        ◆致病变种评估

        ◆外显子组数据库SLC12A3突变流行率

        ◆载体状态，地理变化的影响

        ◆基因型-表型相关性

        ◆性功能影响

治疗方面

        ◆大剂量补NaCl的作用

        ◆运动，增加肌肉质量，运动后补钾的作用

        ◆钾和镁最佳目标值

结局方面

        ◆生长发育，运动

        ◆葡萄糖不耐受和代谢表现

        ◆肾功能，蛋白尿，慢性肾脏病，肾囊肿

        ◆心血管并发症

        ◆罕见并发症：假性脑瘤，漏斗胸，与自身免疫相关疾病

        ◆妊娠期和胎儿发育

        ◆改善监测：无创，监测频率，经皮测量