病历摘要

        患者男性，51岁，因“肾综合征出血热后血肌酐升高、乏力、反应迟钝6年”于2014年7月18日入院。

        2008年患者无明显诱因出现高热，最高40.0℃，伴纳差、乏力，无明显疼痛，后逐渐出现无尿，血液检查及血压变化不详，当地医院诊断为肾综合征出血热，予以输液及血液透析3次后尿量增多，体温正常。住院期间高热时曾出现意识模糊、全身散在出血点，后随疾病好转，患者意识恢复，出血点消退。

        出院后患者渐出现乏力、怕冷、反应迟钝、记忆力减退、口齿不清，未在意及进一步诊治。定期复查血肌酐(Scr)为100~150μmol/L，尿常规正常，不规律口服中成药治疗。

        2014年6月患者自觉四肢乏力、活动后气短，无胸闷，夜间可平卧，无发热，无明显肌肉酸痛、关节痛，食欲可，尿色、尿量正常，为进一步诊治遂入我院。

        既往史及个人史

        6年前诊断流行性出血热肾损害时曾有输血史，无输血反应。婚育史及家族史无特殊。

        体格检查

        体温36.2℃，脉搏60次/分，血压137/89mmHg。皮肤干燥、粗糙(图1)，眉毛稀疏，腋毛脱落，阴毛稀疏。眼睑水肿，甲状腺未触及肿大及包块，心肺腹未及异常，双肾无叩击痛，双下肢无水肿。

图1 A、B：患者双手背及手掌皮肤干燥，少光泽

        神经系统查体示患者神清，反应迟钝、口齿不清，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，鼻唇沟、口角对称，皱眉、闭眼、鼓腮均正常。指鼻试验、轮替试验准确，四肢感觉对称，肱二头肌反射、左腿膝反射正常，右侧膝反射减弱，霍夫曼(Hoffmann)征、巴宾斯基(Babinski)征阴性，脑膜刺激征阴性。

        实验室检查

        尿液尿蛋白0.17g/24h，尿白蛋白9.6mg/24h，尿沉渣镜检正常，禁饮13h尿渗量386mOsm/(kg?H2O)，N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)2.0U/(g?Cr)，视黄醇结合蛋白(RBP)0.1mg/L，溶菌酶<0.5mg/L。

        血常规及血生化血红蛋白(Hb)124g/L，白细胞计数(WBC)5.4×109/L，中性粒细胞/淋巴细胞(N/L)47.89/43.3，血小板计数(PLT)172×109/L，C反应蛋白(CRP)3.5mg/L。

        白蛋白(Alb)46.2g/L，球蛋白(Glo)33.4g/L，尿素氮(BUN)5.0mmol/L，Scr135μmol/L，尿酸241μmol/L，胱抑素C1.36mg/L，胆碱脂酶9.5KU/L，肌酸激酶959U/L，肌酸激酶MB同工酶17.0U/L，电解质正常。

        总胆固醇7.33mmol/L，甘油三酯9.56mmol/L，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)0.86mmol/L，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)1.28mmol/L，乳酸脱氢酶771.0U/L，脂肪酶100.0U/L，肌红蛋白179.2ng/ml。空腹血糖5.91mmol/L，餐后2h血糖8.9mmol/L。估算的肾小球滤过率(eGFR)46.34ml/(min?1.73m2)[慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式]。肌钙蛋白I0.01ng/ml，肌钙蛋白T0.009ng/ml。

        免疫学检查自身抗体均阴性，补体C3、C4正常。免疫球蛋白正常。外周血淋巴细胞亚群CD3+1505/μl，CD4+836/μl，CD8+542/μl。

        甲状腺功能及相关抗体抗甲状腺球蛋白抗体0.7IU/ml，抗甲状腺微粒体抗体0.7IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体4.0IU/ml，抗促甲状腺激素受体抗体16.9IU/ml。

        垂体与性激素测定硫酸脱氢表雄酮(DHEA)0.0μmol/L(正常值<5.0)，皮质醇(8：00)0.01μmol/L(正常值0.17~0.44)，生长激素(GH)0.00μg/L(正常值0.00~6.00)，催乳素(PRL)18.7mIU/L(正常值95.4~400)，睾酮(T)0.10nmol/L(正常值9.4~37)，促肾上腺皮质激素(8：00-10：00)12.64pg/ml(正常值)，雌二醇(男)46.00pmol/L(正常值58.6~194.2)，卵泡刺激素(男)0.3IU/L(正常值1~5.5)，黄体生成素(男)0.0IU/L(正常值1.0~6.3)。

        其他全段甲状旁腺激素(iPTH)64.8pg/ml。便常规阴性，乙肝两对半阴性。

        影像学检查

        双肾超声左肾/右肾97mm/93mm，左肾中上极见一点状强回声，未见后声影。

        垂体磁共振成像(MRI)空泡蝶鞍，双侧基底节区多发腔隙性脑梗塞(图2)。心电图窦性心律，低电压趋势。

        甲状腺超声未见异常，肝胆胰脾超声未见异常。胸部CT双侧胸腔积液;心包积液。

图2 垂体MRI示空泡蝶鞍（箭头）

        肾活检病理

        光镜10个肾小球中4个球性废弃。余肾小球系膜区节段轻度增宽，系膜基质增多，毛细血管袢开放好，肾小球囊壁节段增厚。六胺银-马松(PASM-Masson)染色阴性。肾小管间质慢性病变，髓质区间质增宽纤维化++～+++。小叶间动脉弹力层增厚、分层，小动脉管壁增厚，管腔狭窄(图3)。

        免疫荧光IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。

        诊断与治疗

        最后诊断腺垂体功能减退症(继发于肾综合征出血热);继发性甲状腺功能减退;甲状腺功能减退相关性肾损害;慢性肾脏病(CKD)2期。

        治疗及随访诊断明确后予患者激素替代治疗(泼尼松7.5mg/d，服用2周后加用左甲状腺素钠片25μg/d)，患者乏力、意识淡漠较前缓解。出院1月后复查Scr为133.5μmol/L。

        2014年10月24日随访患者，其乏力、精神萎靡、怕冷、反应迟钝、记忆力减退、口齿不清等情况明显改善，Scr降至115.8μmol/L，eGFR升高，总胆固醇5.44mmol/L，甘油三酯1.94mmol/L。继续予左甲状腺素钠片替代治疗以及保肾片(主要成分为大黄素)治疗。

        讨论

        甲状腺功能减退与肾功能不全

        甲状腺激素可影响肾脏发育和生长、血流动力学及水盐平衡，并可影响肾小球滤过率。甲状腺功能减退(甲减)可导致急性肾损伤及慢性肾脏病(CKD)，其主要临床特点是尿液检查无明显蛋白尿及镜下血尿，肾小管功能基本正常，B超示肾脏大小正常，肾脏病理改变较轻，仅为轻度系膜增生，后期可有间质纤维化。多数患者在补充甲状腺素后肾功能可明显改善。

        甲减相关肾损害的机制主要是由于甲状腺激素减少后可导致心肌收缩力降低和心率变慢，也可通过降低一氧化氮(NO)合成酶活性，增加全身血管抵抗，降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，导致钠离子重吸收减少，心输出量减少从而导致肾灌注不足。

        申(Shin)等报道的113例合并亚临床甲减的CKD患者，接受激素替代治疗可延缓估算肾小球滤过率(eGFR)的下降速率，从而延缓患者进入终末期肾病的进程。吉姆(Kim)等报道的127例甲状腺功能正常和41例亚临床甲减的患者中，51.2%甲状腺功能自发恢复正常的患者eGFR下降速率与甲状腺功能正常的患者相似，而未自发恢复正常的患者eGFR下降速率明显快于上述两者。幡谷(Hataya)等报道的一组CKD合并甲减的患者在补充甲状腺素后eGFR较基础值提高了近30%。

        甲减病因复杂，以原发性多见，包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺手术切除、毒性弥漫型甲状腺肿(Graves病)晚期、抗甲状腺药物过量等;继发性甲减(也称垂体性甲减)常见于肿瘤、手术、放疗或产后垂体坏死等;下丘脑性甲减等其他类型均少见。本例患者的甲状腺功能提示甲减，但促甲状腺激素(TSH)正常，提示垂体不能有效分泌TSH，考虑为垂体性或下丘脑性甲减。进一步完善检查提示垂体相关的多种激素均有不同程度的缺乏，腺垂体功能减退症诊断明确。

        任何原因引起的垂体前叶激素分泌不足所导致的一系列临床表现称为垂体前叶功能减退症，该症又分为原发性和继发性两类，前者是由于垂体分泌细胞破坏所致，后者是由于下丘脑病变导致垂体缺乏刺激所致，临床以前者多见。腺垂体功能减退的原因包括：①垂体及附近肿瘤压迫或浸润，包括垂体瘤、鞍旁或鞍上肿瘤或恶性肿瘤转移、浸润等;②垂体缺血性坏死，如产后大出血(席汉综合征)、子痫等;③垂体手术、创伤或垂体卒中;④各种颅内感染或炎症;⑤空泡蝶鞍;⑥其他，如慢性肾衰可出现促性腺激素释放激素(GnRH)和TSH分泌低下等。

        流行性出血热与腺垂体功能减退

        汉坦病毒感染引起的流行性出血热(EHF)是我国广泛流行的自然疫源性疾病，基本病理改变为全身小血管和毛细血管广泛性损伤，临床表现为渗出、充血、出血及部分组织坏死。其中，脑垂体是最易受损器官之一，可致垂体缺血或急性出血，甚至局部坏死，坏死区可凝集成块，垂体功能受损。由于腺垂体被广泛破坏，表现为垂体多种激素[生长激素(GH)、TSH、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、催乳素(PRL)等]同时缺乏。TSH分泌减少，从而使血三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)降低，出现继发性甲状腺功能低下。促性腺激素分泌减少，可导致患者出现性征改变。严重出血和长时间休克常为并发症促发因素。

        斯托亚诺维奇(Stojanovic)等对年龄为35.8±1.3岁的60例EHF患者进行了为期3.7±0.5年的随访观察，其中8例(13.3%)合并严重生长激素低下，5例(8.3%)有多种垂体激素功能不全，5例(8.3%)有甲状腺轴功能缺陷，6例(10%)存在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能缺陷，11例(18%)有内分泌缺陷。豪塔拉(Hautala)等观察了58例EHF患者，其中大多数存在中枢神经症状，2例头颅磁共振成像(MRI)存在垂体出血，伴头痛、失明，且都进展为垂体功能减低;1例患者需要长期激素替代治疗。

        本例患者6年前出现EHF并伴休克、高热、急性肾损伤，考虑当时存在垂体缺血导致腺垂体功能减退，继而出现包括促甲状腺激素分泌不足在内的一系列功能减退症状，如怕冷、淡漠、反应迟钝、毛发稀疏等及促性腺激素分泌不足等。

        本例患者诊疗过程分析

        本例患者为中年男性，慢性起病;肾脏表现为慢性肾功能不全;尿蛋白定量与尿沉渣镜检正常，双肾体积大小正常。既往曾确诊肾综合征出血热，并行血液净化治疗，病愈后肾功能未完全恢复正常。肾外表现为乏力、怕冷、反应迟钝、口齿不清等。血生化检查提示乳酸脱氢酶、肌酸激酶和总胆固醇升高。完善检查后提示甲减，考虑肾功能不全可能为甲减所致。进一步寻找甲减原因，发现腺垂体功能减退，最后诊断为继发于肾综合征出血热的腺垂体功能减退症，继发性甲减，甲减相关性肾损害。经激素替代治疗后，患者临床症状及肾功能均明显改善。

        腺垂体功能减退的治疗主要在于去除病因并行靶腺激素长期替代治疗。治疗全垂体前叶功能减退的首要方法是补充肾上腺皮质激素，并要先于甲状腺激素和性激素的替代。首选药物为氢化可的松、可的松或泼尼松，原则为最小有效替代剂量。患者处于严重感染、大手术等严重应激时，可静滴氢化可的松，避免发生垂体危象。为防止腺垂体功能减退者发生急性肾上腺皮质功能不全，应在皮质激素替代1~2周后方可补充甲状腺素或干甲状腺片，小剂量开始逐步加量至最小有效替代量。剂量较大时可分次服用，尤其是冠心病、心肌缺血或老年患者。对于生育期妇女及男性分别使用雌、雄激素维持第二性征和性功能。儿童在骨骺愈合前可使用GH等。

        本例患者在诊断明确后给予激素替代治疗，泼尼松7.5mg/d，服用2周后加用左甲状腺素钠片25μg/d，患者乏力、神情淡漠较前缓解。出院1月后复查血肌酐(Scr)降至133.5μmol/L;2014年10月24日Scr降至115.8μmol/L，血脂降至正常，未出现不良反应，继续以左甲状腺素钠片替代治疗。

        由于本例患者在补充甲状腺激素后Scr明显下降，提示为腺垂体功能减退继发的甲减影响了其肾脏功能，而不支持是EHF所导致的急性肾损伤未完全恢复转为的慢性肾功能不全。

        小结

        本例患者因EHF所导致的腺垂体功能障碍后出现甲减，继而引起肾功能损害，经激素替代治疗后，临床表现及肾功能改善明显。对于肾脏损害尤其以肾功能不全伴有尿检异常较轻的患者，须注意询问其病史，伴有甲减症状的患者须完善甲状腺功能相关检测，并进一步追溯潜在病因，避免漏诊、误诊。