北京时间10月5日下午5点30分，2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。本次奖项一半授予爱尔兰医学研究者坎贝尔(WilliamC.Campbell)和日本学者大村智(Satoshi)，获奖理由为发现治疗线虫寄生虫感染新疗法;另一半授予中国药学家屠呦呦教授，以表彰其发现疟疾治疗新疗法，她也因此成为我国大陆本土科学家中斩获诺贝尔生理学或医学奖的第一人。疟疾这个古老疾病，也因此再次受到广泛关注。而诺奖经历了一百多年历史，也多次表彰抗击疟疾的重大发现。为此，本报特邀首都医科大学附属北京友谊医院北京热带医学研究所寄生虫病研究室负责人邹洋教授，梳理人类抗击疟疾百年历史重大事件，并介绍抗击疟疾最新进展。关注更多精彩内容，请直接扫描右侧二维码。

2015诺奖礼赞“青蒿素”

疟疾的传统疗法是使用氯喹或奎宁，但在上世纪60年代后期，这种方法成功率不断降低，疟疾感染率呈上升趋势。屠呦呦当时在中国转向中草药，力求从中找寻治疗疟疾的新方法。通过对大量中草药进行大规模筛选，以及在疟疾感染动物身上进行试验，一种从植物黄花蒿(Artemisia annua)中的提取物表现出巨大潜力。后来，屠呦呦多方查阅中医药古籍，最终发现一种提取青蒿素的新方法，即改用沸点较低的乙醚提取，经实验证明，191号青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到100%，在感染动物和人类中都表现出良好的疗效。全球每年约2亿人感染疟疾，在全球疟疾的综合治疗中，青蒿素至少降低20%的总体死亡率及30%的儿童死亡率，仅就非洲而言，每年就能拯救10万人的生命。

在2015年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单揭晓后的新闻发布会上，诺贝尔生理学或医学奖委员会成员安德森(Jan Andersson)解释道：“早在1700年前人们就知道这种草药(Artemisia annua)能治疗发烧症状，屠呦呦做的就是阐释了这种草药的哪一成分具有生物活性，让后来临床治疗和生产药物成为可能。”屠呦呦教授获奖后表示，“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物，对防治疟疾等传染性疾病、维护世界人民健康具有重要意义。青蒿素的发现是集体发掘中药的成功范例，由此获奖是中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉。”

抗击疟疾百年回顾

1.早期“圣药”――金鸡纳

人类对疟疾记载已经有4000多年历史。中国古代称之为“瘴气”，远在2000多年前《黄帝内经?素问》中即有《疟论篇》和《刺论篇》等专篇论述疟疾病因、症状和疗法。在民间，疟疾被称为“寒热症”或“打摆子”，发作时寒热交替，苦楚万分，冷时如入冰窖，热时似进烤炉。得了此病，实在是对人体“酷疟”的折磨，故被称为“疟疾”。千百年来，人类一直处于“谈疟色变”的状态。

图1. 1870年美国疟疾死亡比例

17世纪，西班牙人在南美洲发现，当地印第安人用金鸡纳树的树皮磨成粉，竟然可以治疗疟疾。之后，这种“神药”就被带回欧洲，治疗出现转机。据记载，1693年，康熙身患疟疾，服御医药无效，法国传教士洪若翰(P.JoamesFontaney)和葡萄牙传教士刘应(MgrClaudusdeVisdelou)等献上金鸡纳(cinchona)，康熙服用后疟疾速愈，金鸡纳从此被尊奉为

“圣药”。“金鸡纳”最初只是土著本草，但到了19世纪，经过大量科学研究，它的有效成分奎宁(quinine)成为有现代科学根据的治疟疾药。1820年，法国化学家皮埃尔?佩尔蒂埃(Pierre Pelletier)与约瑟夫?卡文图(Joseph Caventou)首次从金鸡纳树皮中分解出有效成分奎宁和金鸡宁(cinchonine)两种活性生物碱。

图2金鸡纳树;

图3美国铁和奎宁苦味剂包装

2.显微镜下识“真凶”和“帮凶”：疟原虫和按蚊

疟疾是一种古老的疾病，在古代，由于科技水平有限，国内 家们都无法正确认识到疟疾的真正病因。1871年，法国科学家巴斯德发表了著名的细菌致病理论。另一位学者克鲁勃推测说，疟疾是由“疟疾杆菌”引起的，直到1880年，法国军医拉韦朗(Charles LouisAlphonseLaveran)才揭开其中秘密。

图4疟疾患者红细胞;

图5红细胞内疟原虫裂殖体

1880年11月6日，Laveran在任阿尔及利亚君士坦丁陆军医院少校军医时，检查一名重症间歇热病青年士兵的血涂片，他用显微镜观察到红细胞边缘有含色素颗粒，呈圆形或月形的小体，并有一些活动的丝状体干扰其他细胞。他立刻想到这些丝状体和圆形小体可能即是疾病的病原体，于是换用放大约400倍的镜头，第一次发现了疟疾的病原体，疟原虫的虫体。1882年，他前往罗马，在感染疟疾患者的血液中发现了与阿尔及利亚患者血液中相同的寄生虫。当他第一次与人交流关于疟原虫的发现时遭到了很多质疑，但有关疟原虫的研究逐渐得到认可。1907年，由于他对原生动物的研究和发现使他获得了诺贝尔生理学或医学奖。

图6. 按蚊

即使Laveran已经找到了引起疟疾的病原体，但依旧不知道疟疾的传播途径是什么。直到英国内科医生罗纳德?罗斯(RonaldRoss)在1897年担任英国驻印度军医期间发现了寄生在按蚊胃中的疟原虫，人们才找到了疟原虫的传染途径。1894年，Ross在伦敦了解到Laveran在1880年发现疟原虫以及疟疾由蚊子传播的假说。次年，Ross返回印度，侧重研究疟疾的传播媒介。1897年8月22日，Ross用按蚊在疟疾病人身上吸血后，经过饲养、解剖，终于在按蚊胃腔和胃壁中发现了疟原虫，为此获得了1902年诺贝尔生理学或医学奖。传播途径的发现，真正开启了人类预防疟疾的时代。

3.奎宁遇挑战

早在1820年，法国化学家Pelletier与Caventou就从金鸡纳树皮中提纯出一种活性物质奎宁，结晶形态与霜相似的白色粉末，味苦、水溶性差，俗称“金鸡纳霜”。但是，金鸡纳树皮中奎宁的含量仅5%左右，而且来源有限，远不能满足世界各国众多疟疾患者的需要。于是，科学家们开始探索人工合成奎宁。1854年，奎宁的化学分子式被确认为C20H24N2O2。然而，真正人工合成的奎宁，整整过了90年，即到1944年春天，才在美国青年化学家伍德沃德(RobertWoodward)和德林(WilliamDoering)的联手努力下成功问世的。这些化学、药物学、病理学的发现，令原始的“金鸡纳”进化为治疗疟疾的现代医药。但是，作为治疗疟疾的第一个特效药，奎宁在造福广大病人的同时，也存在明显的局限性。首先，奎宁会使患者产生头昏、耳鸣、精神不振、血压下降等不良反应，甚至会使孕妇流产。为此，科学家们对奎宁分子结构进行适当“改造”，形成氯喹、伯氨喹、氨酚喹等速效、低毒的新产品。

上世纪三十年代，瑞士化学家米勒(PaulHermannMiller)发现了DDT具有强大的消灭昆虫的效果，是有效的杀灭蚊子的杀虫剂。1948年，他因此获得诺贝尔生理学或医学奖。DDT的出现毫无疑问是人类抗击疟疾的一个巨大的进展，然而，在短短十几年之后，DDT因留下环境污染的隐患，引发了巨大的争议，渐渐黯然退出了舞台。

图7. 二次世界大战期间意大利人喷洒DDT

另外，氯喹刚开始的抗疟效果很好，但遗憾的是，依据“适者生存”的自然法则，疟原虫在与氯喹类药物的长期“较量”中逐渐产生极大的抗药性，使药物失去“特效”。上世纪60年代起，恶性疟疾“卷土重来”。1965年，越南战争爆发，美、越两军苦战在亚洲热带雨林，疟疾像是第三方，疯狂袭击交战的双方。美国虽曾以陆军研究院为中心，投入巨资研制新药，但并无结果。越南方面开始求助中国。

4.青蒿素上阵

图8左为屠呦呦;右为屠呦呦查阅中药古籍，研制出抗疟疾新疗法

1967年，毛泽东主席和周恩来总理下令，联合研发抗疟新药项目启动。1967年5月23日，“全国疟疾防治研究协作会议”在北京召开，而“523”也成为当时研究防疟新药项目的代号。1969年1月，时年39岁的屠呦呦以中医研究院科研组长的身份，加入“523”项目组。屠呦呦领导的中药组首先从历代医学典籍中挑选出现频率较高的抗疟疾药方，同时探访民间验方，最终筛选出了一些药物，其中就包括黄花蒿。但当屠呦呦利用现代医学方法检验青蒿提取物的抗疟能力时，结果却不理想――青蒿提取物曾出现过对疟原虫68%的抑制率，但效果极不稳定。对青蒿素的研究再遇瓶颈。

后来，据屠呦呦回忆，1971年下半年的一天，东晋葛洪《肘后备急方》中的几句话触发了她的灵感：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”“绞汁”和中药常用的煎熬法不同，这是否为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏?屠呦呦开始改用沸点较低的乙醚提取青蒿，并终于在1971年10月4日进行的第191号青蒿提取物样品抗疟实验中取得意想不到的检测结果：该样品对疟原虫的抑制率达到100%。后来又经去粗取精，于1972年11月8日得到抗疟单体――青蒿素。人类在抗击疟疾的道路上，又大大地前进了一步。《中国药典》(2000版)按照中药用药习惯，将中药青蒿原植物只保留了黄花蒿一种，其抗疟成分随传统中药定名为青蒿素。

2001年，世界卫生组织(WHO)向所有发现耐药性的国家推荐使用联合疗法，以此取代传统的单一疗法;恶性疟疾首选疗法为抗疟药联合使用青蒿素衍生物疗法――以青蒿素为基础的复方制剂疗法。多项研究证实，青蒿素与其他抗疟药联合应用能有效预防和延缓抗药性的产生，并且降低原虫复燃率。2002年3月14日，美国《远东经济评论》杂志发表了《中国革命性的医学发现：青蒿素攻克疟疾》一文，理查德?海恩斯(Richard Haynes)教授在该评论中认为“这项研究是整个20世纪下半叶最伟大的医学创举”。

5.抗击疟疾最新进展

2005年，在柬埔寨西部首次确定了疟疾对青蒿素出现抗药性，抗药性不一定会导致青蒿素治疗的完全失败，但它确实减缓了青蒿素清除患者血液中的恶性疟原虫。2006年在塞内加尔也报道发生恶性疟原虫对青蒿素类药物产生抗性。当然，大部分对青蒿素类药物敏感，只有小部分恶性疟原虫已产生了低度抗性，同时提示抗咯萘啶、抗青蒿琥酯恶性疟原虫对氯喹似无交叉抗性。2006年1月，WHO宣布青蒿素类药物是全球未来遏制疟疾的希望，并明确要求任何一个国家在改变本国现有的抗疟政策时，必须使用含有青蒿素类药物的复方或联合用药。

在2000-2013年期间，全球疟疾死亡率下降了47%。大规模推广WHO建议的核心一揽子措施――病媒控制、化学预防、诊断测试和治疗，已证实具有成本效益和效率。WHO成员国于2015年5月20日确立了2016-2030年全球疟疾战略。该战略的目标是到2020年使全球疟疾疾病负担减少40%，到2030年至少减少90%。战略还争取，到2030年在至少35个新的国家中消除疟疾。

10月9日，在国家卫生计生委例行新闻发布会上，新闻发言人宋树立介绍，根据第二届中非部长级卫生合作发展会议获悉，WHO非洲区主任莫埃提女士表示，青蒿素的发现为近年来非洲人民尤其是儿童妇女的死亡率降低做出了巨大的贡献;科摩罗副总统穆哈吉说，在科摩罗疟疾的住院率曾经高达42%，“中科抗疟项目”取得极大的成功，现在疟疾的住院率已经从42%降到了零，而且到2014年以来，没有出现一例死亡病例。

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2015诺奖表彰另一重大成果――阿维菌素及其衍生物

医学上很重要的另一类寄生虫――线虫也正在折磨世界上1/3的人类，主要分布于撒哈拉以南的非洲地区、南亚、中美洲和南美洲，而河盲症(盘尾丝虫病)和淋巴丝虫病是两种最常见的由线虫引发的疾病。河盲症患者会因眼睛角膜发炎而致盲，淋巴丝虫病则会诱发淋巴水肿等终身感染的症状，近百万人因此备受折磨。

日本微生物学家大村智专注于研究链霉菌，这一菌群生活在土壤中，能够产生很多活性化合物。他用独特的方式大批培养菌株并保持其特征，然后从土壤中成功分离出新菌株并成功移植到实验室中，再选出其中最具活性的50株作为新的生物活性化合物来源，这些菌株中的一个，后来被证明是阿维菌素的来源。

Campbell从大村智手中收购了大批链霉菌菌株以探求其功效，并证明其中一个菌株对牲畜寄生虫非常有效。这种活性物质提纯后命名为阿维菌素，此后又改进为伊维菌素。伊维菌素最初作为兽药，但后来发现它能够治疗人类的河盲症和淋巴丝虫病，由此在非洲、拉美地区广泛分发使用，有效抗击了线虫类寄生虫引发的疾病。

目前，伊维菌素被运用于全球线虫类寄生虫病的治疗，给人类带来的福祉也不可估量。这一研究成果使得相关疾病濒临消灭，也是人类医学史上的一大壮举。(由邢英根据诺贝尔奖官网及邹洋教授梳理的抗疟大事记整理邹洋教授审校。)