青年女性，反复发热5个月伴皮疹

病例简介

患者女性，22岁，学生。

主诉反复发热伴皮疹5个月。

现病史2014年3月20日起，在献血后第二天发热，体温最高达38.1℃，伴有寒战、咳嗽、胸闷、头晕、手脚麻木、乏力。3月25日就诊外院。查体见咽部红肿，咽后壁淋巴滤泡增生。给予物理降温、阿奇霉素静滴，治疗效果不佳。自服“氨咖黄敏”退热后出现皮疹，伴瘙痒。4月2日(起病2周)就诊于华山医院急诊。查体见躯干、四肢散在斑丘疹。血常规：嗜酸性粒细胞比例升高(其余不详)。考虑药疹。予以甘草酸苷静滴，仍有发热、皮疹。呈全身散在红色斑丘疹，部分有抓痕。伴有膝关节、髂关节及踝关节疼痛。予口服甲泼尼龙片16mg，qd。皮疹及发热好转，激素逐渐减量。5月16日，患者停用激素。5月23日，皮疹再发，无发热。全身散在红色斑丘疹，以背部、下腹部显著。予口服甲泼尼龙片12mg，qd，皮疹再次好转。激素逐渐减量至6mg。7月9日，出现咽痛、再次发热，体温最高为39.5℃，伴头痛，肌肉痛及腹部不适。血常规检查WBC11.84×109/L，肝功能检查天冬氨酸氨基转移酶(AST)41U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)48U/L。予以左氧氟沙星0.5g，静滴，体温恢复正常。8月5日，患者再次出现发热症状，左氧氟沙星治疗效果不佳。再次出现皮疹，形态与前类似。8月9日，胸部CT示：双侧腋窝、纵隔内多发淋巴结，脾脏肿大。2014年8月13日，收治华山北院感染科。

入院体检神志清，查体合作。皮肤黏膜未见淤点淤斑。全身皮肤可见散在皮疹、可见抓痕结痂，左颈部淋巴结可，咽 (下转A7版)不红，扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿音，心律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛，全腹无压痛反跳痛，肝肋下未及，脾肋下2指。双下肢不肿。

实验室检查(8月13日)血常规：WBC10.51×109/L，中性粒细胞百分比(N)8.42×109/L，Hb98g/L，PLT187×109/L。肝功能：ALT957U/L，AST772U/L，总胆红素(TBIL)14.4μmol/L。尿常规：蛋白(+)，红细胞计数6.5/μl，白细胞计数184.7/μl。自身抗体：抗核抗体(ANA)颗粒型(1:1000)，核抗原多肽抗体(ENA)(-)，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)(-)，双链DNA(dsDNA)(-)。血沉(ESR)43mm/h。血培养：木糖氧化无色杆菌木糖氧化亚种。EB病毒(EBV)-DNA(-)。骨髓穿刺涂片：增生性骨髓象，以粒系增生显著，粒系部分伴退行性变，碱性磷酸酶(NAP)积分显著升高(73%阳性，积130分);红系比例相对减少，铁染色示内外铁均减低;巨核系增生，血小板散在或成小簇可见;片上单核细胞、巨噬细胞比例增多，可见噬血现象(噬血细胞0.5%)。

影像学检查超声检查：肝、胰未见明显异常，脾脏肿大，右肾积水，左肾、膀胱未见明显异常，双输尿管未见扩张，后腹膜淋巴结肿大。正电子发射计算机断层显像(PET-CT)示双侧颈部及锁骨区，双侧腋窝多发淋巴结氟代脱氧葡萄糖(FDG)代谢增高[最大标化摄取值(SUVmax)4.2]，考虑炎性增殖性病变可能大，建议必要时淋巴结活检，骨髓及增大脾脏FDG代谢轻度增高(SUVmax3.5)，考虑反应性增生可能，右肾盂及右侧输尿管积水。心脏超声：少量心包积液。

病例讨论

“南派”发言

汤正好 教授

上海交通大学附属第六人民医院感染科汤正好教授：

青年女性，发热5个月。从发病时的情况来看，患者自服“氨咖黄敏”退热后出现皮疹，停药后5月23日再次出现皮疹，7月份又出现发热、体温达39.5℃，并伴咽痛、头痛和肌肉酸痛，药物疹的可能性小。从病史和辅助检查来看，不能排除系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病。该患者有发热、咽痛、皮疹、肝脾肿大，肝功能出现异常，也有慢性EB病毒活动性感染可能。还有一种可能是药物诱发的自身免疫性肝病，患者一开始发热用退热药出现皮疹，实验室检查抗核抗体滴度为1：1000，或许是停药后出现的迟发性变态反应。

“北派”发言

叶峰 教授

西安交通大学附属第一医院感染科叶峰教授：

青年女性，病程长，多器官损伤。患者发热、咽痛，有皮疹、脾脏及淋巴结肿大。激素有效，减量后再次发作，有皮疹、关节疼痛、肝脏损伤，而且出现了骨髓的嗜血细胞征象，整个过程更加符合EB病毒感染慢性化后的多器官损伤。查一下EB病毒早期IgM，进一步做骨髓活检确诊是否有EB病毒感染，可防止遗漏其他疾病。临床微生物科现场会诊

同济大学附属上海东方医院检验科吴文娟教授：临床上在不同情况下，对血培养标本采集的时机、方式和瓶数有相应的要求。菌血症一般是双抽4瓶，但是怀疑感染性心内膜炎或亚急性心内膜炎的时候，24h内应3~5次抽取，因为瓣膜细菌入血的时机不一定是一次性的，如此阳性率会大一些。若考虑真菌感染，用血培养阳性对临床的提示意义?真菌瓶做就会很有针对性。

对于这次血培养发现的木糖氧化无色杆菌木糖氧化亚种，是一种非发酵菌。一开始并不立即就考虑污染，要看一下这次抽取的血培养有几瓶阳性，(病例汇报者补充：1瓶)，可以随后再多做几次，(病例汇报者补充：又做了3次，都是阴性)，这样便可以确定污染的可能性大。病程进展

美罗培南1.0g，q8h，效果不佳，增强CT后可体温平稳(激素有效)。8月23日起甲基强的松龙40mg，qd，静脉滴注治疗，仍有反复发热及皮疹，体温最高40℃。

8月29日检查结果血常规：白细胞(WBC)9.36×109/L，中性粒细胞百分数(N)7.51×109/L，血红蛋白(Hb)106g/L，血小板(PLT)183×109/L。肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)2267U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)1091U/L，总胆红素(TBIL)117.9μmol/L，直接胆红素(DBIL)102.5μmol/L，白蛋白26.5g/L。C反应蛋白5.65mg/L。弥散性血管内凝血(DIC)全套：凝血时间(PT)24.5s，凝血酶原时间(APTT)58.2s，纤维蛋白(FDP)49.0μg/mL，血浆纤维蛋白原(FIB)0.8g/L，D-二聚体20.190ng/ml。铁蛋白17820μg/L。

患者高热， 及咽喉疼痛明显，查体见舌体及两侧颊黏膜散在溃疡病灶，咽后壁未见明显白膜覆盖，吞咽药物困难。血液科现场会诊

复旦大学附属华山医院血液科陈彤教授：该患者有发热、脾脏肿大、FIB减低、血清铁蛋白明显增高，骨髓片噬血细胞比例0.5%，可作出噬血细胞综合征的诊断。骨髓噬血细胞不一定完全代表噬血情况，该患者可能肝脾噬血更严重，按照噬血细胞综合征诊断的8条证据，已经满足5条，可以诊断噬血细胞综合征。

噬血细胞综合征不是病因学诊断，病因包括感染、淋巴瘤、自身免疫性疾病，那是否有恶性肿瘤的情况?若无外周淋巴结明显肿大，正电子发射计算机断层显像(PET-CT)可提供一些线索，该患者PET-CT结果提示全身淋巴结氟代脱氧葡萄糖(FBG)摄取量增高，但标化摄取值(SUV)为4.2，骨髓和肝脏FBG摄取量增高，SUV为3.5。若患者确实有血液性肿瘤，因为SUV值不高，倾向于考虑该肿瘤较惰性，但一般惰性肿瘤不会有这么快进展的噬血现象，例如高热、肝功能进行性恶化。除外淋巴瘤，可通过肿大淋巴结活检病理来明确。

后续治疗和随访

血液科会诊，诊断：继发性噬血细胞综合征。建议治疗：地塞米松20mg，qd，VP16150mg一次。

患者仍有高热反复皮疹。随访血常规、肝功能仍未明显恢复。9月9日，予丙种球蛋白20g×5天冲击治疗。9月18日，加用环孢素A，125mg，bid口服。患者症状逐渐缓解，肝功能及铁蛋白等指标较前明显下降。

请仁济医院风湿科杨程德教授会诊。患者反复出现发热、皮疹，并有咽痛，激素应用前曾有膝关节、髂关节及踝关节疼痛。考虑原发病为成人斯蒂尔(Still)病可能性大，建议暂维持激素联合环孢素治疗方案。随访以进一步排除淋巴瘤。随访1年，患者激素逐渐减量，环孢素A已停用。病情稳定，无发热皮疹再次发作。

华山医院总结：病例3

该患者为年轻女性，起病出现发热、皮疹、脾肿大，病程迁延，激素减量后病情反复，需考虑非感染性疾病，特别是结缔组织病。但患者入院后予以激素效果不佳，病程中病情突然加重，使得医生警惕其为血液系统肿瘤。请血液科会诊考虑继发性噬血细胞综合征。噬血细胞综合征为一类临床综合征，可由感染、肿瘤、炎症性疾病等多种病因引起，其预后与病因密切相关。目前治疗方案主要为治疗原发病，同时予以激素、VP16、环孢霉素、丙种球蛋白等以控制活化的网状内皮系统，抑制炎症风暴。其诊断和治疗需要依赖多学科合作，非感染科一家可为。患者根据临床表现最后病因诊断为成人Still病，但始终应记住成人Still病是个排除性诊断，需密切随访患者情况。该患者随访一年，激素逐渐减量病情未发生反复，血液系统肿瘤可能性较小，但其他结缔组织病尚未完全排除。华山医院感染科“发热待查”病例的病因中虽仍以感染性疾病为首位，但近年来血液系统疾病和结缔组织病逐渐成为重要的病因组成。强大的多学科协作(MDT)团队可为明确病因提供了良好的助力。

专家点评

倪语星 教授

上海交通大学附属瑞金医院临床微生物科倪语星教授：听了3个病例，谈一些自己的感受。感染性疾病非常复杂，很难非黑即白，很难完全排除感染性疾病或非感染性疾病，伴有血液病、肿瘤等基础病也不能排除感染，看起来不像感染也不能排除感染性疾病的可能;感染性心内膜炎，不能完全根据血培养的结果来判断;血培养阳性不能确定一定是血源性感染，血培养阴性也不一定能排除，要辩证来看。

唐红 教授

四川大学华西医院感染科唐红教授：3个病例有相似的地方，也有不同的线索，对此我也有一些体会。从医生多年经验的积累中得到的提示找证据;找证据过程中临床医生要和实验室密切合作，并要特别注重标本的采集过程，当实验室有结果不能解释时，也可以多与临床沟通;MDT合作对疑难疾病的诊治更加有效，这一点大型医院的优势尤其突出。

陈永平 教授

温州医科大学附属第一医院感染科陈永平教授：发热待查病例，需要全面、丰富的知识进行思辨，这个正是感染科医生的特长。在思辨过程中，找到重要线索就能一发破的，找出病因所在，所以要非常注重细节。此外，临床经验也非常关键，例如皮肤的表象可给予临床提示，对于皮肤的一个结节是隐球菌源性还是其他皮疹，有经验的医生可以很快找到一个方向。

(A4~A7由姚俊华整理，张文宏、邵凌云教授审阅，虞胜镭医生校对)