鉴于抗丙型肝炎病毒(HCV)药物研制进展非常迅速，针对抗HCV治疗的指南更新也非常及时。2014年美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)及美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)联合发布了一部丙型肝炎诊治指南，同年世界卫生组织(WHO)发布了关于丙型肝炎管理及治疗的指南。欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver，EASL)在2014年发布了关于丙型肝炎治疗的指南。作者曾对4部指南进行了解读和比较。

        2015年4月EASL会议期间发布了欧洲最新抗HCV指南，国内已有学者对此指南进行了翻译，相对于AASLD及IDSA联合发布的抗HCV治疗指南，本指南涵盖的治疗方案是目前最为全面的。本文对近2年发表的两部最新EASL抗HCV的指南作一比较，旨在从两部指南的异同之中看出抗HCV的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral angets，DAA)运用的部分趋势及注意事项。

        2014年EASL推荐抗HCV治疗方案总结

        2014年EASL治疗指南中关于抗HCV治疗方案可以分为两大类，一类是以聚乙二醇干扰素联合利巴韦林[pegylated-interferon-2a/2b+ribavirin(RBV)，PR]为基础的方案，即PR联合sofosbuvir(SOF)、simeprevir(SMV)及daclatasvir(DCV);另外一类是以SOF为基础的，即SOF联合PR、RBV、SMV及DCV。2014年EASL抗HCV治疗指南中指出：所有HCV相关代偿性肝病的初治和经治患者均应接受抗病毒治疗，且不同基因型(genotype，GT)的HCV感染治疗方案不同。最容易治疗的GT2可供选择的方案为PR+SOF和SOF+RBV，GT5/6提供的方案同GT2;介于治疗难易之间的GT3较GT2多一种治疗方案即SOF+DVC，具体见表1。从2014年EASL指南可以看出对不同GT都可以采用的治疗方案为PR+SOF和SOF+RBV。

        表1 2014年EASL指南推荐不同GT抗HCV治疗方案

        2015年EASL推荐抗HCV治疗方案总结

        2015年的抗HCV治疗方案增到4大类，一类是以PR为基础的方案，即PR联合SOF、SMV;第二类是针对非结构区蛋白(nonstructural protein，NS)5B的核苷酸类药物SOF为基础的联合方案，即SOF联合PR、DCV、SMV及RBV;第三类为NS5B非核苷类聚合酶抑制剂+蛋白酶抑制剂(protein inhibitor，PI)+NS5A±RBV;第四类为NS3-4A+NS5A±RBV的联合，后两种为2015年新增的治疗方案。

        以往用PR±PI抗HCV治疗，治疗的效果或难易程度是GT1a>1b>4>5/6>3>2，故对不同GT可供选择的治疗方案以GT1和GT4最多，共6种治疗方案。GT1可供的治疗方案可以分为3大类，一类是以PR为基础的方案，即PR联合SOF、SMV;另外一类是以SOF为基础的，即SOF联合PR、SMV、ledipasvir(LDV)及DCV;最后为3D/r疗法，即由HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂ABT-450、NS5A抑制剂ABBT-267和NS5B RNA聚合酶抑制剂ABT-333再联合RBV所组成。GT4与GT1不同的是不建议用3D/r，而可以用Viekirax±RBV。最容易治疗的GT2可供选择的方案为PR+SOF、SOF+DCV和SOF+RBV，而GT3治疗方案则同GT2，但首选方案GT2建议SOF+RBV，而GT3则建议首选PR+SOF。GT5/6提供的方案为PR+SOF、SOF+LDV、SOF+DCV。2015年EASL治疗指南中对不同GT都可以选择的治疗方案是PR+SOF和SOF+DCV±RBV(表2)。

        表2 2015年EASL指南推荐不同GT抗HCV治疗方案

        2015年与2014年EASL推荐抗HCV治疗方案的比较

        2015年新增的慢性丙型肝炎(CHC)的治疗药物共有3种：Harvoni：SOF(400mg)+LDV(90mg)±RBV;Viekira Pak(3D)±RBV：每天2片固定剂量组合的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir(12.5mg/75mg/50mg)和每天2片dasabuvir(250mg)，早晚各1片;Viekirax(2D)±RBV：每天2片固定剂量组合的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir(12.5mg/75mg/50mg)，早晚各1片。2015年指南中不再含有PR+DCV的治疗方案;2015年EASL指南中一旦运用第一代NS3/4A治疗失败未获得持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)，不再建议含有NS3/4A的PI治疗(包括第二代的SMV)，而2014年EASL和WHO指南中指出，如果运用第一代PI发生耐药则可以用第二代PI治疗，但对于GT1a需检测是否含有NS3蛋白酶区Q80K位点的变异，如果含有此变异不建议用第二代PI，即SMV治疗;近2年EASL治疗指南中不同的GT治疗方案的区别见表3。

        表3 2014年与2015年EASL指南对不同

        (1)GT1：2014年含有PR+DCV和SOF+RBV的治疗，在2015年的治疗方案中不建议采用PR+DCV及SOF+RBV治疗GT1。在2015年指南中PR可以联合SMV及SOF，提示PR可以联合NS3/4A及NS5B，但已不再采用联合NS5A的治疗方案，具体原因没有提及;新增了SOF+LDV治疗方案;增加了3D，即NS3/4A+NS5A+NS5B治疗方案，此联合中NS5B为非核苷酸类药物，且对于GT1a建议加用RBV，故3D治疗实际上至少是4种药物的联合，GT1a实际上5种药物的联合;

        (2)GT2：2015年增加了SOF+DCV治疗方案，首选的治疗方案仍为SOF+RBV;

        (3)GT3：2年的治疗方案没有变动，但说明部分增加了SOF+LDV对于GT3的疗效可能次于DCV，即SOF+LDV将来可能会出现在GT3的治疗备选方案中，但LDV+SOF+RBV可能优于SOF+RBV，在将来的临床验证中也许会有结果;

        (4)GT4：与GT1相同，也去掉了2014年中PR+DCV及SOF+RBV治疗方案，增加了SOF+LDV及2D，即Viekirax(NS3/4A+NS5A)+RBV治疗方案，此方案只用于GT4而不用于其他GT;

        (5)GT5/6：与2014年相比增加了SOF+DCV和SOF+LDV，去掉了SOF+RBV。

        综合近2年的所有指南尤其是EASL指南，目前对于不含干扰素(IFN)的DAA联合治疗方案主要是基于NS5B的联合，而不含NS5B的联合即NS3/4A+NS5A+RBV只能用于治疗GT4，且最低疗程12周并且要联合RBV，对于其他F3或肝硬化患者最好治疗24周。

        综上，从2014年EASL指南可以看出对不同GT都可以选择的治疗方案为PR+SOF和SOF+RBV，而2015年EASL指南中所有GT均可以采用的2种治疗方案为PR+SOF和SOF+DCV，后一种治疗方案对于肝硬化患者最好加用RBV，疗程12周;对于不能耐受RBV或有RBV禁忌证的疗程最好延长至24周。对于所有的GT，2014年和2015年都可以采用的且对所有GT均有效的方案为PR+SOF，当然是以患者适应IFN治疗为前提条件的，对于GT1、4及5、6不再建议采用SOF+RBV的治疗方案。

        2015年EASL指南中未获SVR患者的再治疗方案

        表4 以前曾经采用含有一种或多种DAA治疗未获得SVR的单纯HCV感染或合并HIV感染的推荐治疗方案

        (1)经PR治疗失败的患者可以参照不同GT的初治方案进行再治疗;

        (2)对于PR联合telaprevir(TVR)及boceprevir(BOC)治疗失败的患者可以采取不含IFN的SOF+LDV+RBV或SOF+DCV+RBV治疗12周;

        (3)对于经第二代DAA治疗失败的患者，推荐的治疗方案缺乏直接的证据或者随着资料的增多会改变方案;

        (4)对于经第二代DAA，含或不含IFN、含或不含RBV治疗失败的患者应该接受再治疗，再治疗的方案应包含RBV治疗12周。对于进展性肝病(包括F3或F4)，应采用包含RBV的方案延长治疗至24周;

        (5)对于SOF或SOF+RBV、SOF+PR治疗失败的患者，可以采取SOF+SMV(GT1、4)、SOF+DCV(所有GT)、SOF+LDV(GT1、4、5、6)或基于ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir联合治疗(GT1)，或者基于ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir联合治疗(GT4);

        (6)对于GT1、4采用PR+SMV治疗失败的患者可以采用SOF+DCV或SOF+LDV;

        (7)对于用PR+DCV治疗失败的患者可以采用SOF+SMV(GT1、4)，对于GT2、3、5、6可以采用SOF+DCV或SOF+LDV(GT5、6);

        (8)对于GT1、4采用SOF和SMV治疗失败的患者可以接受SOF+DCV或LDV;

        (9)对于SOF+DCV或LDV治疗失败GT1、4患者可以接受SOF+SMV，而对于其他GT可以接受SOF+DCV或SOF+LDV治疗24周。

        (10)GT1采用基于ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir三联治疗失败的患者应该接受SOF+SMV、SOF+DCV或SOF+LDV治疗;

        (11)GT4接受基于ritonavir增效的paritaprevir /ombitasvir两联治疗失败的患者必须接受基于SOF为基础的治疗，如SOF+DCV或SOF+LDV;

        (12)对于非急需治疗患者可以等待更多的资料和(或)可供选择的治疗方案的出现;

        (13)对经DAA治疗失败者再次采用含有SOF、NS3蛋白酶抑制剂及NS5A蛋白抑制剂三联治疗的安全性及有效性目前还不清楚;

        (14)对于经DAA治疗失败者再次治疗前是否进行DAA耐药序列检查目前还不清楚。

        综上，对于肝硬化(Child A)患者不管是初治或对于PR治疗失败者，所有的治疗方案中最好包含RBV，含有RBV的治疗疗程一般为12周，而不含RBV的建议24周;对于只含有SOF+RBV或SOF+PR治疗失败的患者，GT2、3可以选用SOF+DCV再治疗，而其他GT可以选用NS5B+NS5A或NS5B+NS3/4A联合治疗;对于含有一种DAA的SMV治疗失败者，只有GT1、4不再选用含有PI治疗方案;对于含有一种DAA的DCV治疗失败者，所有GT不再采用含有NS5A的治疗方案，可以选用含有NS5B+NS3/4A的治疗方案，如SOF+SMV;对于含有SOF+SMV治疗失败者，GT1、4可选用SOF+NS5A的治疗方案再治疗;对于SOF+DCV或SOF+LDV治疗失败者，GT1、4不再选用含有NS5A的治疗方案，可以选用SOF+SMV治疗，GT2、3可以加用RBV;3D治疗失败者可以选用含SOF的任何治疗方案治疗GT1;2D只治疗GT4，采用2D治疗失败者，只建议采用SOF+PR治疗方案。对于PI耐药再治疗，原则上不再选用含有PI的联合治疗方案，但在含或不含非核苷类NS5B联合耐药后可以选用核苷类NS5B即SOF联合SMV再治疗。

        基于指南比较的几点体会

        目前国内没有DAA上市，但已经有患者通过不同途径购买药物，由于DAA的使用仍然存在一些问题，加之国内对于治疗方案还不够熟悉，如果指导不正确，可能会给患者的治疗带来众多问题，如同抗HBV选择药物不当或治疗方案不当后出现耐药问题，故结合指南的更新需要注意以下几点：

        (1)目前没有一种DAA提倡单用，包括到目前为止体内体外证实在所有上市的DAA中耐药发生率最低的尿嘧啶(U)核苷酸类药物SOF;即使SOF也至少需要联合RBV，且这种治疗方法只治疗GT2，2015年的指南中已经不再在主张应用于其他GT的治疗;

        (2)2015年指南中适用于所有GT的治疗方案为PR+SOF，国内患者如果能购买到SOF，在国内采用PR治疗未获得SVR或复发的情况下，没有PR的治疗禁忌证，比较经济的再治疗方案是PR+SOF或SOF+DCV联合RBV;

        (3)对于有IFN或RBV禁忌证的患者，2015年EASL指南对所有GT的治疗方案为SOF+DCV，如果没有RBV禁忌证的患者最好联合使用RBV;

        (4)不同类DAA与很多药物之间发生相互作用，2015年EASL指南中分别列出6大类。患者如为特殊人群，尤其是老年人，如果合并高血脂或采用降血脂或其他抗心律失常的药物尤其是胺碘酮、β受体拮抗剂等，在运用SOF和(或)PI时尤其需要注意并发症如心动过缓和CK的增高等，2015年8月19日美国食品药品管理局(FDA)也第4次更新了SOVALDI的说明书，同时FDA仍要求SOVALDI进一步提供上市后14个方面的补充研究资料;

        (5)对不含PR的DAA联合治疗方案，如何早期预测和判断疗效目前尚不清楚。三联治疗PR+SOF，应于0、4、2周及治疗结束后的12、24周检测HCV RNA;三联治疗PR+SMV(12周)+PR(12～36周)，应于0、4、12、24(初治和经治复发患者治疗结束)、48(部分和无应答患者治疗结束)周及治疗结束后12、24周检测HCV RNA;不含IFN治疗方案，应于0、2(依从性评估)、4、12或24周及疗程结束后12、24周检测HCV RNA。如果三联治疗方案PR+SMV在治疗4、12或24周HCV RNA≥25 IU/mL，应终止治疗，并立即采用另外一种含IFN及DAA的治疗方案或不含IFN及PI的治疗方案;目前没有判断其他治疗方案的无效原则;

        (6)对于慢性HCV感染要彻底清除HCV，理论上依赖特异性作用于HCV的DAA，还依赖于未感染HCV的肝细胞建立抗HCV状态，故理想的抗HCV治疗方案，可能是DAA+免疫调节性药物，故目前研制的部分治疗方案至少理论上不是十分理想，目前3D研制的药物针对NS5B都是非核苷酸类药物，将来是否会有更好的方案，如基于NS5B的核苷酸和非核苷酸类药物联合方案。

        基于上述种种因素，国内如能采用PR正规治疗，且SVR可以达到70%以上，加上部分药物副作用及药物之间的相互作用，建议对于新的指南在还没有十分明确的情况下，千万不要盲目跟进。

        摘自：《临床肝胆病杂志》第31卷第10期2015年10月