——“平•治天下”国外专家巡讲第13季报道

住友制药主办的第13季“平•治天下” 国外专家巡讲于9月15 ~20日分别在北京、济南、上海和广州4个城市举行，其中上海主会场还设置了10个网络分会场，巡讲旨在促进国内医生与国外顶级专家的学术交流。会上，来自澳大利亚里斯本皇家医院重症监护室(ICU)的杰夫瑞•李普曼(Jeffrey Lipman)教授、第二炮兵总医院的张睢扬教授、广州军区总医院的黄文杰教授、复旦大学附属中山医院的高晓东教授分别对抗生素在ICU的使用时机、方案和停药及重症肺部感染治疗、多重耐药菌(MDRO)的医院感染防控相关专题进行了演讲。现撷取会议主要内容进行报道。

ICU中的抗生素使用——起始时机、方案和停药

Jeffrey Lipman教授从一项脓毒症休克患者休克后使用首剂抗生素的时间对患者死亡率造成影响的回顾性研究讲起，提示了抗生素起始时间的重要性。但在未休克的患者，Jeffrey Lipman教授指出延迟抗生素使用时间对患者更有意义。

机体天然免疫反应属于广谱免疫，且机体无记忆，作用有限。在患者发生脓毒血症时，导致发生感染的可能是病毒、真菌和细菌感染，其中仅细菌需要抗生素治疗，而事实上抗生素也仅对细菌是有效的。抗生素可以杀灭细菌，但远非全部。研究显示，革兰阴性菌(G-菌)定植的主要危险因素是亚胺培南暴露史，暴露1~3天后定植的比值比(OR)值已经高达5.9[95%可信区间(CI)，1.5~25.7]，并进一步上升到7.8(95% CI，2.4~29.8)。一例52岁60%体表面积烧伤女性患者，仅在术前14天、12天、11天及7天时使用了少量抗生素，但在术后取标本培养14天时，依然检测出嗜麦芽窄食假单胞菌。因此，达尔文适者生存的原则也适用于细菌，抗生素可以杀灭细菌，但做不到对所有细菌的清除，未被清除的细菌将变得耐药。

研究显示，抗生素使用的时间越长，出现耐药的几率越大。在亚里斯本皇家医院的ICU，只要做到感染源控制，他们很少应用抗生素超过5~7天(葡萄球菌等特殊病原体除外)。一项今年发表在《新英格兰杂志》(N Engl J Med 2015, 372: 1996)上的研究纳入感染灶已得到控制的腹腔内感染患者，将患者分为两组，一组给予固定剂量固定周期抗生素治疗(4天)，另一组由医生根据患者的体温、白细胞计数、临床表现等决定什么时候停止用药。研究结果表明，在感染灶得到控制的情况下，只用4天抗生素进行治疗的效果与使用8天抗生素的治疗效果没有差异。对感染灶进行充分控制的理念，始于腹腔内感染的治疗，现在已应用于呼吸机相关肺炎(VAP)、导管相关感染等ICU所有常见感染。

判断抗生素的治疗时机需要有效生物标志物，研究表明，以判断抗生素治疗启动时机为目的的降钙素原测定不能减少ICU抗生素用量。尽管降钙素原并非完美生物标志物，但在做出个体化治疗决策以缩短抗生素疗程或在非致命性呼吸道感染时保守使用抗生素方面是目前最好的方法。此外，抗生素低水平暴露会为细菌耐药的形成提供条件。因而，抗生素的剂量调整强调使用负荷剂量、增加给药频次。

回本溯源，立足诊疗——关注重症肺部感染治疗的三个角度

张睢扬教授和黄文杰教授从细菌与患者、细菌与药物、药物与患者三个角度对肺炎患者的治疗进行了深入的探讨。肺部感染严重程度分层评分模式PSI 和CURB-65是目前肺炎严重程度分级应用最为广泛的两种模式，且被多个国家社区获得性肺炎(CAP)诊疗指南所推荐，用于患者肺炎严重程度的预测。此外，根据中华医学会呼吸病学分会和中国医学协会专家共识的重症肺炎相关诊断标准也可对肺炎患者做出诊断。重症肺部感染患者治疗应遵循降阶策略，即起始经验性治疗应选择广谱抗生素进行充分治疗，包括治疗适当和治疗充分两个方面。为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素，而且需要合理的剂量、疗程、给药途径和感染部分较高的穿透力，必要时可联合治疗。此后根据培养结果，进行定向窄谱抗生素治疗，也即获得可靠的细菌培养和药敏结果后，及时换用有针对性的窄谱抗菌药物。降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生。目前，第四代头孢、碳青霉烯类和酶抑制剂为指南所推荐治疗重症CAP、医院内肺炎(NP)的一线药物。

细菌耐药已成为全球关注的焦点。多重耐药(MDR)可显著增加肺部感染患者的死亡率，且耐药程度越高，死亡率越高。美国胸科学会(ATS)指出，MDR感染风险是重症肺部感染经验性方案调整的关键。临床证据表明，碳青霉烯是治疗产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌、选择性MDR鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌重症肺部感染的首选。碳青霉烯治疗MDR肺炎时，应给予充足的剂量、较短的给药间期和延长滴注时间。

研究表明，美罗培南较亚胺培南抗G-菌覆盖面更广、敏感性更高，其抑制90%细菌生长的最低药物浓度(MIC90值)较亚胺培南低2~32倍[中华医学杂志 2013,93(18):1388]。同等剂量下，美罗培南治疗肺炎的退热时间与亚胺培南相当。在肺部组织中，美罗培南具有良好的的肺部药效动力学(PK)/药代动力学(PD)参数。研究显示，美罗培南治疗重症肺部感染可达到良好的临床疗效满意率和细菌学疗效。荟萃分析显示，美罗培南治疗中、重度肺部感染的细菌清除率高于亚胺培南[中国感染与化疗杂志 2010,10(4):264]。

MDRO的医院感染防控

卫计委发布六科室质控指标，其中最新医院感染管理质量控制指标中，包括MDRO感染发现率和检出率。碳青霉烯类耐药的肠杆菌科(NDM-1)，即2010年出现于印度、巴基斯坦等南亚地区，又传至英国、美国和加拿大等欧美国家的“超级细菌”，已造成170余人死亡。 高晓东教授指出，“超级病菌”比艾滋病可怕。卫生部办公厅已于2008年下发了关于加强MDRO医院感染控制工作的通知。世界卫生组织(WHO)2011年也发出了“抵御耐药性”的呼声。

最新MDRO感染防控内容包括：手卫生、接触隔离、减少设备共用、环境清洁、医院感染的组合预防(导管相关血流感染、呼吸机相关肺炎、导尿管相关尿路感染)、主动监测培养、洗必泰洗浴、抗菌药物管理。WHO关于手卫生(洗手或手消毒)的六个指征包括：接触患者前后，摘除手套后、进行有创操作前，接触患者体液、排泄物、粘膜、破损的皮肤或者伤口敷料后，从患者脏的身体部位到干净的身体部位，直接接触接近病人的无生物物体(包括医疗器械)后。MDRO危害严重，应制定政策进行严格隔离，方法包括单间病房、悬挂隔离标识、实施接触隔离(接触患者时至少穿隔离衣、戴手套)，以预防MDRO的传播。环境清洁是指物体表面(地面)的清洁与消毒，如地板、患者护理区域、医疗器械等。VAP、插管相关的血流感染(CA-BSI)、插管相关的尿路感染(CA-UTI)、手术部位感染(SSI)是ICU需要重点防范的感染。美国目前推行的预防VAP感染防控措施包括床头抬高至少30度、每天一次停用镇静剂并评价是否可以撤机、用应激性溃疡预防药物等。ICU病人MDRO主动监测培养包括鼻拭子、肛拭子细菌的培养。2%洗必泰洗浴是预防患者感染的有效办法。最后，高教授强调了抗菌药物的管理及合理应用的重要性，ATS指南指出，如果分离到产ESBL肠杆菌科细菌应避免使用三代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯(如美罗培南)。