耐药性精神分裂症患者的希望
近日一项发表于《自然神经科学杂志》[Nat Neurosci. 2012 Aug 5. doi: 10.1038]上的研究中，科学家发现了抗精神病药物耐药性的一种分子机制，这一发现有可能为开发新药物以治疗相当大比例的对抗精神病药物耐药的患者铺平道路。
近日一项发表于《自然神经科学杂志》[Nat Neurosci. 2012 Aug 5. doi: 10.1038]上的研究中，科学家发现了抗精神病药物耐药性的一种分子机制，这一发现有可能为开发新药物以治疗相当大比例的对抗精神病药物耐药的患者铺平道路。
由纽约市西奈山医学院精神病学和神经病学助理教授Javier González-Maeso理学博士领衔的研究者发现，长期使用非典型抗精神病药物可选择性地使小鼠和人类额叶皮质的组蛋白脱乙酰酶2（HDAC2）表达上调。这种表观遗传的改变依赖5-羟色胺2A（5-HT2A）的上调，导致代谢性谷氨酸2受体（mGlu2）表达减少，进而限制了非典型抗精神病药物的疗效，往往会导致精神症状复发。
研究者认为，用HDAC抑制剂阻断上述级联反应有可能改善对非典型抗精神病药物治疗的反应。
“总体上，这些数据提示，HDAC2可能是增强精神分裂症药物疗效的一个新治疗靶点。具体地说，我们的结果将会鼓舞治疗精神分裂症的HDAC-2选择性抑制剂的开发和检验。”研究者写道。
“令人兴奋的”结果
芝加哥伊利诺伊大学精神病学系的David P. Gavin医学博士为Medscape188金宝搏官网网址导航 就该研究的结果进行了评论，他将上述结果描述为“极其令人兴奋”。
“抗精神病药物耐药性是治疗精神分裂症患者时遇到的主要问题，尤其是那些病史很长的患者。很明显，逆转一种组蛋白修饰（否则会导致长期治疗耐药性）是治疗精神分裂症的一个重大突破。”他说。
在既往的研究中，该研究团队发现，长期使用抗精神病药物会导致脑的生化改变，这有可能会限制这些药物的疗效，González-Maeso医师在接受Medscape188金宝搏官网网址导航 采访时说。
“我们想鉴定导致这种生化改变的分子机制，并且探索其作为增强抗精神病药物疗效的新药物的新靶点的可能性。”他在一份声明中补充道。
科学家发现，长期接受抗精神病药物治疗的小鼠脑部的HDAC2上调。精神分裂症患者的尸检研究也发现类似结果，但在未接受治疗的精神分裂症患者中未见其上调。
“由于我们在未接受治疗的精神分裂症受试者中没有检出HDAC2的改变，因此这些结果提示HDAC2的表达调节异常代表了抗精神病药物治疗的结果，而非精神分裂症患者的大脑生物标志物。”他们写道。
他们还发现，用辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA，可抑制整个HDAC家族）治疗可预防抗精神病药物氯氮平对mGlu2表达的破坏效应。在小鼠模型中，SAHA还可改善非典型抗精神病药物的疗效。
González-Maeso医师说，他的团队现在正在开发特异性抑制HDAC2的化合物作为抗精神病药物的辅助治疗。
悬而未决的问题
Gavin医师指出，“丙戊酸等HDAC抑制剂用作抗精神病药物的辅助药物时，未显示可导致精神分裂症核心症状发生根本改善（然而，有研究证明攻击性减弱）。”
他说对于这种没有临床疗效的解释有多种可能，“包括该病的异质性、丙戊酸作为HDAC抑制剂缺乏特异性或组蛋白乙酰化的短暂性。”
“不论上述哪种可能性将最终导致精神分裂症的治疗得以改善，这篇论文呈现的数据都是极其令人兴奋的，它们为耐药性精神分裂症提供了一种可能的机制和治疗。”
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