病历摘要

　　患者男性，52岁，10年前体检发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，未接受正规治疗。2008年1月自觉四肢无力，食欲下降，纳差1个月，于我院就诊。患者既往体健，母亲有乙肝病史。

　　查体显示：肝病面容，全身皮肤巩膜轻度黄染，腹部平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。

　　实验室检查 HBV DNA 3.14×107 copies/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT） 300 IU/L， 天冬氨酸氨基转移酶（AST） 369 IU/L。乙肝e抗原（HBeAg）阳性。

　　诊断：HBeAg阳性慢性乙型肝炎（中度）。

　　治疗经过

　　第1阶段： 2008年2月，拉米夫定100 mg/d

　　单药治疗3个月后，患者HBV DNA为2.78×104 copies/ml，ALT/AST：102/149 IU/L。单药治疗5个月后，患者HBV DNA阴性，ALT/AST水平正常，HBeAg阳性，提示已达到病毒学应答，继续治疗。单药治疗20个月后，患者HBV DNA 5.19×106 copies/ml，ALT/AST水平为93/132 IU/L，进一步检测示YMDD突变。

　　小结 病毒载量高的患者耐药风险高，单药治疗常不能获得满意疗效（图1、2）。本例患者病毒载量较高，但因经济和医保等原因，初治时选用拉米夫定单药治疗。拉米夫定治疗5个月时发生病毒学应答，根据优化治疗原则继续单药治疗（图3），并一直维持病毒学应答。拉米夫定治疗20个月复查时发现耐药，发生耐药可能与初次治疗时患者病毒载量较高有关。根据指南采用联合阿德福韦酯救援治疗。

　　第2阶段：2009年9月起，阿德福韦酯10 mg/d+拉米夫定100 mg/d联合治疗

　　联合治疗6个月后，患者HBV DNA转阴，ALT/AST水平正常，HBeAg 1.28 S/CO阳性。联合治疗9个月时（2010年6月），HBeAg消失。联合治疗25个月后，HBV DNA阴性，ALT/AST正常，HBeAg 0.69 S/CO阴性，乙肝e抗体（HBeAb）1.37 S/CO阴性，HBsAg 107 IU/ml阳性，由于经济因素，患者强烈要求停药，因基本达停药标准，遂停用拉米夫定，继续阿德福韦酯治疗。

　　小结 使用拉米夫定单药治疗应定期随访，发生耐药者应联合阿德福韦酯治疗（图4）。此外，应严格掌握停药标准，未发生血清学转换者易复发。患者拉米夫定联合阿德福韦酯治疗6个月后再次出现病毒学应答，9个月后HBeAg 消失，并一直维持到25个月时， HBV DNA阴性，HBeAg消失，HBsAg滴度较低，但HBeAb尚未出现。由于经济因素患者要求停药观察，按照“停药复发再治疗”和“先用先停”的原则，现停用了其中一种药，即拉米夫定，并继续阿德福韦酯治疗。

　　第3阶段：2012年3月起，继续阿德福韦酯治疗

　　治疗6个月时，患者HBV DNA水平为 6.04×103 copies/ml，ALT/AST水平正常，HBeAg 0.837 S/CO，HBeAb 1.27 S/CO，HBsAg 93.36 IU/ml阳性，提示复发可能，遂再次阿德福韦酯联合拉米夫定治疗。目前继续随访中。

　　小结 对于未达停药标准的患者，停药需要慎重；停药后应密切观察，一旦出现病毒学突破可再治疗。对应答不佳或耐药患者，应当采用无交叉耐药的药物进行联合治疗，尽量避免单药序贯治疗。

　　■ 专家点评

　　上海长海医院感染科 万谟彬教授

　　这是1例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在拉米夫定治疗发生耐药后经联合阿德福韦酯治疗出现HBeAg消失、基本达到停药标准，但停药复发再治疗的典型病例（图5）。纵观患者的整个治疗过程，尽管诊断和治疗措施基本都是正确的，但从优化治疗的角度考虑，仍有几点值得反思。

　　首先，关于患者初始治疗方案的选择 当时选用拉米夫定单药治疗，从病例资料中可以得知主要是出于经济考虑。如换个角度出发，可能有更好的选择。患者当时基线病毒载量较高，HBV DNA水平达3.14×107 copies/ml，根据文献报告和临床实践，基线病毒载量较高的患者单药治疗长期疗效并不理想，耐药发生率较高。实际治疗过程中尽管患者出现早期病毒学应答，但仍在治疗20个月时发生耐药。按目前达成的专家共识，对较高基线病毒载量患者如果当时选择拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗可能达到更好疗效。

　　其次，关于耐药后的治疗方案选择 当时选择了联合阿德福韦酯治疗，而不是选择序贯恩替卡韦治疗，这无疑是正确的。实际治疗过程中，患者经联合治疗后6个月出现病毒学应答，9个月后出现HBeAg消失，取得了较好疗效。如果选择提高剂量序贯治疗，不仅费用更高，还不一定能取得HBeAg消失的效果。

　　第三，关于停药标准和停药顺序问题 患者经联合治疗25个月，仍维持病毒学应答和HBeAg消失，且HBsAg水平较低，仅107 IU/ml，仍然是由于经济问题选择了部分停药观察。严格地说，患者是没有达到停药标准的，因为抗-HBe仍阴性，没有达到HBeAg血清学转换标准，而且维持应答的时间也不够长，尽管HBsAg水平较低，但并没有消失，因此仍然在停药6个月后复发。提示今后临床上应更严格掌握停药标准，而且要尽量延长维持治疗时间。

　　另外，目前国内外尚未达成联合用药的停药共识。实际病例中是采取分步停药处理，目的也是为了减少或延缓复发。根据目前正在形成的专家共识，联合用药达到停药标准时可根据联合用药方式决定停药方式。因单药应答不佳或耐药而联合用药的，先停用先用药物，随访6个月仍维持应答再停用后联合的药物，即先后联合者先用先停；如起始联合治疗则同时停药观察，即同时联合者同时停药。实际病例中尽管停药后复发，由于采用先用先停的分步停药原则，仍维持其中一种药物治疗，即使停药复发，病毒反跳并不明显，HVB DNA仅6.04×103 copies/ml，且不伴ALT升高，保证了停药后的安全性，留有及时处理的空间。

　　第四，关于停药复发再治疗的方案选择 患者在部分停药复发后再次联合拉米夫定和阿德福韦酯治疗，当然这也是正确的选择。根据目前共识，经治患者再次使用拉米夫定时应当考虑联合治疗。

　　最后，关于定期监测和优化治疗问题 整个病例的治疗过程中都贯穿了定期监测，无论是治疗中，还是分步停药后；无论是耐药前，还是耐药发生后。定期监测是优化治疗的前提和依据，是减少耐药、规避风险、提高疗效，并贯穿整个治疗过程中必不可少的措施。