第八届亚太肝病研究学会单一主题会议（APASL-STC）日前在北京召开，会议围绕“转化医学病毒性肝炎的临床免疫学和免疫治疗”这一主题，以解决临床问题为目标，特邀包括39位国际著名专家[包括多名APASL、欧洲肝病研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）指南的参编专家]在内的50余位肝炎和肝病临床免疫和病毒学方面的顶级科学家，就免疫在乙肝演变和治疗中的重要作用及免疫治疗等问题进行探讨，为广大中国参会医师提供了一个高端的学术交流平台。会议期间，北京解放军第302医院王福生教授、北京大学第一医院王贵强教授、台湾“中央研究院”院士陈建仁教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院杨东亮教授等就当前乙肝热点问题进行了介绍，现将几位教授的报告精华整理如下，与读者分享。

　　持久免疫控制：慢性乙型肝炎治疗的目标

　　杨东亮教授指出，肝脏是人体最大的免疫耐受器官。乙型肝炎病毒（HBV）感染后能否清除与病毒本身生物学特性和宿主免疫应答两方面有关。HBV不仅在细胞内复制，还可整合入宿主细胞DNA中，随肝细胞的分裂而传代，故HBV很难从体内彻底清除。

　　从乙肝自然史来看，母婴传播时约80%的感染患儿呈慢性化，而成人感染HBV后约80%可以清除，这两个截然不同的现象提示，成熟的人体免疫系统有助于控制感染。有研究显示，在HBV感染自然史中实现自发性免疫控制的患者25年存活率可显著改善，表明有效地免疫控制与HBV感染的远期预后密切相关。

　　研究证实，乙肝是免疫介导的疾病，HBV的抑制或长期控制有赖于机体的免疫。基于对乙肝致病过程的深入认识，王福生教授提出了乙肝治疗的“爬坡假说”。乙肝患者抗HBV治疗须跨越病毒学因素、肝脏病理学和机体抗免疫应答低下（固有免疫和特异性免疫的损伤、免疫耐受增强）三座“大山”，才可能获得理想的治疗效果。“爬坡假说”的核心就在于建立“斜坡”和克服“鸿沟”，先借助抗HBV药物在控制HBV复制的同时，为机体免疫功能的恢复实施“减压”，即建立“斜坡”；继之实施免疫调节治疗，即克服“鸿沟”，促使机体免疫功能恢复以完全控制病情进展。现有治疗疗效欠佳的原因可能是疗程不足、没有将上述三座“大山”完全转变成“斜坡”，因此如何提高现有药物的疗效和进行免疫治疗也成为临床最关注的问题之一。

　　“爬坡假说”强调的达到病毒复制的完全抑制、乙肝e抗原（HBeAg）血清学转换和持久控制病毒，其实质都涉及到人体免疫功能的恢复，包括固有免疫和特异性免疫。只有通过机体免疫功能的恢复才能达到持久控制病毒的目标。没有机体免疫的参与，乙肝就不能真正得到控制。慢性乙肝患者HBeAg阴性、乙肝e抗体（HBeAb）阳性，病毒水平检测不到或处于非常低的水平，这种状态在临床上就叫做免疫控制状态。

　　国际权威指南均将抑制病毒复制、降低肝硬化、肝癌发生率和改善患者生存作为乙肝临床治疗的终点，持久免疫控制可帮助患者更好地实现这一终点。HBeAg血清学转换是免疫控制的临床标志，多项研究显示，达到HBeAg血清学转换可降低肝硬化发病率，显著改善生存，并可带来乙肝表面抗原（HBsAg）清除，即达到理想的乙肝治疗终点。因此，尽早帮助患者实现免疫控制是慢性乙型肝炎治疗的关键，持续免疫控制是我们追求的目标。

　　实现持久免疫控制：干扰素类的优势

　　王贵强教授强调，抗HBV治疗必须与机体免疫应答结合才能达到理想的治疗终点。目前抗HBV治疗有核苷（酸）类（NA）和干扰素类（IFN）药物。NA主要是直接抑制病毒复制，对病毒在体内的其他过程包括病毒释放、病毒库等并无影响，对闭合环状DNA（cccDNA）无抑制作用，对机体的免疫功能也无直接影响。当然，NA治疗后病毒受到抑制，病毒负荷的减轻对机体免疫水平的恢复有一定益处。NA的耐药和停药后复发问题可使患者获得的部分免疫控制状态发生逆转，并带来治疗依从性和经济方面的诸多困扰。

　　IFN类是免疫调节剂，具有抑制病毒和免疫调节双重作用。在免疫控制方面具有显著优势，通过有限的疗程获得较高的免疫控制状态，降低远期的肝癌和肝硬化风险。目前临床常用的聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗，停药后疗效持续稳定的比例明显优于NA，治疗后患者HBeAg血清转换率高，停药后持久应答好，复发率低，且HBsAg消失比例高。NEPTUNE研究显示，PEG IFNα-2a（派罗欣）用于HBeAg阳性患者治疗时，治疗结束后6个月HBeAg转换率达36%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞5~10倍正常上限的患者的HBeAg转换率可达61%。香港廖家杰教授的研究显示，PEG IFNα-2a停药后1年内HBeAg持续增加，治疗结束后1年达到42%，86%的起始应答患者在1年后能维持应答，提示干扰素治疗获得的HBeAg血清转换在停药后可维持持久。另有研究提示PEG IFNα-2a停药后HBsAg清除率可持续增加，充分证实了PEG IFNα-2a在持久免疫控制方面的优势。

　　因此，从免疫控制的角度，IFN为基础的治疗具有较大的优势，目前对NA的免疫增强作用尚缺乏直接有力的证据。

　　HBsAg定量：持久免疫控制的预测指标

　　现代医学已进入个体化治疗时代。抗HBV治疗同样需要个体化。选择可靠的、灵敏的临床指标作为疗效判断和停药时机的参考，是个体化治疗成功的前提。

　　陈建仁教授应用自然队列进行的系列研究证实，HBeAg阳性、HBV DNA载量高、C基因型、男性、年龄大、肝癌家族史和酗酒等对肝癌和肝硬化风险具有预测价值。其中，HBV DNA反映的是患者病毒复制水平，而非患者免疫水平，且无法区分应答与复发患者。HBeAg定量虽可反映患者的免疫状态，但缺乏商业化的检测方式。HBsAg可反映肝内受感染细胞的状态，多项临床研究显示，HBsAg水平与PEG IFN的持久应答显著相关，HBsAg定量下降可早期预测持久免疫控制，因此可作为临床预测持久免疫控制的有效指标。

　　陈教授近期研究发现，HBsAg定量是肝癌和肝硬化风险的独立预测因素。HBV DNA≥104 copies/ml且HBsAg定量≥103 IU/ml者发生肝硬化和癌变的风险均最高，肝病相关的死亡风险亦最高。HBsAg定量与HBV DNA联合有协同预测作用。HBV DNA和HBsAg定量是HBV DNA 和HBsAg自发清除的重要预测因素。这些结果对HBsAg定量用于乙肝治疗中免疫状态的监测，再次提供了有力的依据，商业化试剂盒的推出为临床应用带来了极大的便利。HBV DNA和HBsAg定量两种检测手段联合应用可能更好地预测预后和疗效。

　　基于HBsAg定量的RGT策略：实现更高持久免疫控制

　　随着HBsAg定量检测应用，慢性乙肝治疗进入应答指导治疗（RGT）的新时代。基于HBsAg定量的RGT策略指导IFN治疗有助于实现更高持久免疫控制。据王贵强教授介绍，基于HBsAg定量的RGT是指HBeAg阳性患者经PEG IFN治疗24周时，如HBsAg定量超过20000 IU/ml且HBV DNA在5.0 log copies/ml以上，建议联合NA治疗；如HBsAg定量在1500~20000 IU/ml，建议延长治疗至72周；如HBsAg定量≤1500 IU/ml，建议给予48周标准治疗。

　　HBsAg定量检测不但可作为停药后持久应答的指标，也是最终HBsAg消失与否的重要指标。在治疗过程中，HBsAg逐渐下降者提示治疗应答好，可出现HBsAg消失且HBeAg血清转换率高。而对HBsAg下降不佳者应考虑调整治疗。应注意的是，部分患者（尤其是亚太患者多见）可能出现病毒S基因整合入宿主肝细胞染色体中，此时HBsAg定量检测就无法作为监测指标来预测治疗应答。所以在监测HBsAg时不能心急，最好以半年（24周）作为考核点。同时应结合转氨酶的下降和HBV DNA的下降综合判定，调整治疗策略。

　　■ 小结

　　HBV感染所诱导的免疫反应是导致肝脏损伤的主要机制，实现HBeAg血清学转换和有效控制HBV复制的患者肝硬化、肝癌风险降低，生存获益显著，故实现持久免疫控制是慢性乙肝治疗的关键和满意的目标。NA治疗停药后易复发，难以实现持久免疫控制；PEG IFN具有双重作用机制，有助于实现持久免疫控制。理想的治疗方案应包括有效抑制HBV复制和增强机体特异性免疫。基于HBsAg定量的RGT治疗策略可实现更高持久免疫控制，达到乙肝治疗的理想终点。