徐向升，王福生

解放军第三〇二医院肝病生物治疗研究中心，肝病转化医学研究所

HBV、HBV感染的肝细胞以及宿主免疫应答是推动慢性乙肝疾病进展的“三架马车”，这三者之间的相互作用决定了疾病的进展和预后，其中宿主的免疫应答是影响疾病进展和抗乙肝病毒免疫应答的中心环节。慢性乙肝患者低下的抗HBV免疫应答是阻碍其临床痊愈的“鸿沟”，只有通过免疫调节恢复其抗病毒免疫应答，才能帮助患者爬上临床痊愈的“斜坡”。

一、免疫系统是控制、清除HBV的中心环节

　　根据病毒-宿主相互作用的结果可将慢性乙肝的自然病程分为免疫耐受期、免疫清除期（免疫活化期）、低复制期（非活动携带状态）和再活化期四个阶段。免疫耐受期内，机体的免疫系统和病毒和平共处，几乎不对病毒进行攻击，病情相对稳定，疾病进展缓慢。当机体对病毒的免疫耐受状态被打破，免疫系统即开始对病毒进行攻击，同时感染的肝细胞受累，肝脏不断地修复、损伤，HBV持续复制与机体免疫应答相互影响，导致慢性乙肝的发生、发展。在免疫清除末期，患者通常会获得HBeAg消失或血清学转换，这说明机体的免疫应答有效地控制了病毒复制。而有些患者最终会发生HBsAg血清学转换，这些患者才真正达到了病毒复制的完全控制，宿主免疫应答获得了最终的胜利。另有很多研究发现，临床上慢性乙肝患者接受既往有HBV感染、现已痊愈并获得HBV免疫记忆的供者的骨髓移植后，能够发生HBsAg的清除，可见免疫应答对清除HBV和抗原有决定性的作用。

二、患者免疫功能低下导致慢性乙肝迁延不愈

　　免疫应答对病毒的清除有着重要作用，而在慢性乙肝患者体内这此免疫应答却存在着缺陷，使得机体不能清除病毒，导致病毒反复，病情迁延。特异性T细胞免疫应答是清除病毒的最重要因素，在HBV急性感染转向慢性感染的患者缺乏早期的HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应，并且慢性乙肝患者循环中的特异性T细胞功能也是衰竭的，无法清除病毒。作为抗原提呈功能最为强大的树突状细胞（DC）在慢性乙肝患者体内数量和功能均存在缺陷，髓系DC(mDC)和浆细胞样DC(pDC)表面的共刺激分子CD80、CD86及MHC（主要组织相容性复合体）-Ⅱ类分子的水平也明显降低，辅助T细胞反应的能力降低，因而不能协助CTL有效地清除体内HBV。除了正向免疫应答在慢性乙肝患者体内发生功能缺陷，负向免疫调节因素反而增强，抑制了有效的免疫应答，如慢性乙肝患者体内不仅调节性T淋巴细胞（Treg）的数量增加，而且抑制性的共刺激分子PD-1及其配体PD-L1表达也明显升高，持续增强的负性调节信号严重损伤了病毒特异性CTL抗病毒功能，使得病毒在体内持续复制。

　　免疫应答不仅对清除病毒至关重要，而且在相当程度上决定了抗病毒治疗的疗效。慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗以后，通常有三种预后：完全应答，部分应答，无应答。随访研究发现，三种不同应答方式的患者在治疗过程中产生的抗HBV免疫应答的动态变化有显著的差别。对抗病毒治疗无应答者，机体抗HBV免疫应答能力持续低下，部分应答者抗病毒免疫应答能力轻微升高，而完全应答者其抗病毒免疫应答能力显著升高。

三、增强免疫应答，获得对HBV感染的持久控制

　　目前临床上所用的抗病毒药物均无法彻底清除HBV，HBV的最终和持久清除只得依赖宿主的免疫应答。因此，我们根据前期积累的大量研究成果及长期临床观察，提出了“爬坡假说”，认为HBV复制、肝脏炎症和机体抗HBV免疫应答低下是横亘在慢性乙肝患者面前的“三座大山”，目前的抗病毒治疗和保肝抗炎治疗只是针对了前两座大山，而最为重要的第三座大山很难逾越。因此，在抗病毒治疗解除免疫抑制的基础上，进行免疫调节治疗来促进抗HBV免疫应答的恢复，帮助患者发生HBeAg和HBsAg血清转换，充分恢复患者抗病毒免疫应答，最终达到持久清除病毒、恢复机体免疫保护的目的。

　　目前临床上已有一些慢性乙肝联合抗病毒治疗的研究，其目的除了降低核苷类药物耐药发生风险、增加抗病毒效应外，将干扰素和核苷类药物联合还有一个重要目的，就是研究是否能增强机体抗病毒免疫应答，达到长期控制病毒的目的。但是，目前研究显示阿德福韦是唯一被证实与长效干扰素联合治疗都能降低cccDNA和HBsAg滴度并显著提高HBsAg消失率的核苷类药物。因此看来，联合治疗并不能达到临床医生的理想期盼，因此也未写入各国慢性乙肝抗病毒治疗指南的一线治疗方案，联合治疗还有很长的路要走。

　　我们在进行免疫调节治疗的临床实践中也证实提高机体免疫应答能明显抑制病毒的复制。我们用自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）治疗慢性乙肝研究中发现CIK细胞能明显增加CD₃⁺CD₅₆⁺细胞数量和比例，回输后慢性乙型肝炎患者HBV DNA的水平明显下降，病毒学应答者HBeAg转阴率明显高于病毒学无应答者。自体CIK细胞治疗也能恢复DC亚群的数量和功能，CIK细胞治疗后24周，病毒学应答者的外周血mDCs和pDCs的比例及其分别分泌IL-12和IFN-α的水平明显升高，而无应答者未见差别。进一步分析发现，CIK细胞回输后24周后mDCs和pDCs的数量和分泌细胞因子的水平与HBV DNA水平呈明显的负相关。这些结果显示CIK细胞的回输有可能通过提高外周血DC亚群数量和功能发挥抑制HBV的作用。

　　虽然免疫调节治疗有望最终控制HBV感染，但也仍有许多问题亟待解决，如需要发展更多更为有效的免疫治疗方法，免疫调节治疗怎样和抗病毒治疗联合才最为有效，如何根据宿主的免疫状态选择合适的免疫调节治疗，疗效如何评价等。今后，需要更加关注基础研究与临床实践的结合，使基础研究能够更好地为临床服务，不断提高慢性乙肝临床诊断和治疗水平。