Murat Akova教授　　

在7月15日的第五届地坛国际感染病会议上，欧洲临床微生物学与感染病学会（ESCMID）的Murat Akova教授报告了多药耐药（MDR）革兰阴性菌的处理。以下是此次报告的主要内容：

MDR革兰阴性菌定义及其病原

　　MDR革兰阴性菌存在不同的定义，Murat Akova教授认为较重要的一种定义是将MDR革兰阴性菌分为MDR菌、粘菌素敏感的耐药菌及全耐药（PDR）菌。MDR菌对青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、菌素类、喹诺酮、氨基糖甙类和粘菌素类7类抗生素中5类以上耐药。粘菌素敏感的耐药菌即对粘菌素外的其他药物均耐药。

　　对于MDR革兰阴性菌的病原，根据其最常见的6类病原菌的英文首字母，近期有学者将之称为ESKAPE病原，即屎肠球菌（E）、金黄色葡萄球菌(S)、肺炎克雷伯菌（K）、鲍氏不动杆菌（A）、绿脓杆菌（P）和肠杆菌（E）。

产ESBL相关病原菌特征及其治疗

　　研究显示，ESBL具有多变的耐药表型。大肠杆菌不同的耐药表型对抗生素的敏感性是不一样的。社区中出现的大肠杆菌大多产CTX-M型ESBL，CTX-M酶暴发将产生严重后果，可导致较高的发病率和死亡率。目前，中国的CTX-M酶主要是CTX-M-14型。

　　对于产ESBL病原的治疗，Murat Akova教授认为应从以下着手：1. 避免或防止院内感染。患者大多是社区MDR阴性菌感染所致，常出现尿或腹部感染，在院内可能发展为菌血症或出现交叉感染；2. 加强抗菌管理、感染控制及监督，这很关键；3. 减少头孢菌素和氟喹诺酮类药物的使用；4. 对于严重的感染，用碳青霉烯类治疗，因为产ESBL菌常对其他抗菌剂耐药，如对氨基糖甙类、氟喹诺酮、甲氧苄胺嘧啶、磺胺类、四环素及氯霉素耐药；5.须注意耐碳青霉烯变异型筛选的可能性。

携NDM-1病菌的特性及其治疗

　　近年暴发的新德里金属β-内酰胺酶-1(NDM-1)具有以下特性：1.大多数bla_NDM-1阳性质粒可转移；2.氟喹诺酮、β-内酰胺和氨基糖甙类药物对此类病菌多耐药；3.大部分印度分离株是源于社区获得性感染，这表明bla_NDM-1已广泛存在；4.存在全球或地方扩散的可能性。

　　研究显示，产NDM-1分离株对亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、头孢噻肟、头孢他啶、头孢匹罗、妥布霉素、阿米卡星、米诺环素均不敏感。在英国、印度清奈和哈雅纳区域，替加环素对NDM-1分离株的敏感性大约在50%-60%左右。与之相对的，多粘菌素对NDM-1分离株的敏感性超过80%，有的甚至达到100%。

联合治疗中的抗生素选用问题

　　影响抗生素治疗选择的因素包括：感染MDR病原患者的风险因素，如基础病、患者年龄、之前接触过抗生素、感染严重程度和医院内增加的住院时间（LOS）；当地耐药模式；其他损伤。

　　当哌拉西林-他唑巴坦用于产ESBL的大肠杆菌和克雷伯菌所致感染，还需考虑感染部位。对于尿道和非尿道感染，其疗效最佳时所对应的最小抑菌浓度（MIC）是不一样的，两组患者维持血药浓度³MIC的比例也存在差异。

　　当细菌对β-内酰胺酶抑制剂耐药后可产生以下影响：使ESBL或经典青霉素酶产量增加；产生多种β-内酰胺酶，如产OXA-1青霉素酶CTM-15阳性分离物，它对克拉维酸盐耐药；突变使抗菌剂渗透性下降，以及（或者）增加细菌外排作用。对此，Murat Akova教授认为可用非常规克拉维酸盐联合方案，原因有两个：阿莫西林和替卡西林是ESBLs很好的底物，药物易失效；产ESBL菌产OXA-15，在欧洲主要产CTX-M，经常也产生OXA-1，而OXA-1对克拉维酸盐耐药。

　　克拉维酸盐与羟亚氨基-头孢菌素联合治疗具有以下优点：后者是ESBLs的弱底物，与PBPs具有很高的亲和力，对OXA-1稳定；此联合对95%以上的产ESBLs大肠杆菌和克雷伯菌具有活性；克拉维酸盐、头孢噻肟和头孢他啶的药代动力学相同。其不足在于可产生AmpC酶，未被抑制菌株对头孢菌素产生耐药；克拉维酸能刺激AmpC酶的合成，3代头孢菌素联合可能对ESBL阴性肠杆菌和弗氏菌有效。研究显示，对于产ESBL大肠杆菌和产ESBL克雷伯菌，相同的MIC值，头孢菌素单用可能无效，而头孢菌素联合克拉维酸却有效。

结论：

1.在MDR肠杆菌中最重要的耐药机制是产生超广谱β内酰胺酶（ESBL），不管是医院还是社区，其流行趋势不断增加，然而我们的治疗选择却很有限。

2．抗菌剂的管理，感染控制及监测是关键；可考虑减少使用头孢菌素和氟喹诺酮类药物；对于严重感染的治疗，选用碳青酶烯类，但是也须警惕碳青酶烯耐药。

3．对于产ESBL细菌所致严重感染，应慎用β内酰胺酶抑制剂的联合方案，因为产ESBL细菌可能同时产生CTX-M和OXA-1。当前有限的临床数据表明，体外敏感性有利于临床治疗的成功；与更稳定的头孢菌素联用可能更有效。

注：此篇文章是根据会议上已译成中文的专家幻灯整理而成