Antitrypanosomal Therapy for Chronic Chagas’ Disease

　　卡里恩（Caryn）·伯恩 美国疾病控制和预防中心全球健康中心寄生虫病与疟疾科

　　“临床治疗学”栏目的报道形式是以一个包含某种治疗建议的小病历开头。文章随后讨论此临床问题和这种疗法给患者带来益处的机制。作者对与该疗法相关的主要临床研究、临床应用情况以及可能的不良反应进行综述，同时介绍现有的相关正式指南。最后作者以自己的临床建议结束全文。

　　一名42岁的妇女因一封信到她的内科医师处就诊，该信声称在她最近一次献血后，其捐献血液的血清学检测为查加斯病阳性。该病人出生在萨尔瓦多，并在她18岁时迁到美国。她的3个孩子（分别）为8岁、13岁和16岁。病史中值得注意的只有2年前的一次胆囊切除术。她报告没有心脏或胃肠道症状。她的体检（结果）没有值得注意之处。心电图（ECG）显示窦性心律（ 心率72次/分）以及完全右束支（传导）阻滞。超声心动图显示轻度左心室室壁节段性运动异常，但（左室）射血分数和左心室直径正常。该病人被转给一位传染病科会诊医师，后者建议抗锥虫药治疗。

临床问题

　　查加斯病是由一种原虫类寄生虫克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）引起的1。估计800万至1000万人受到这种寄生虫的感染，主要在美洲1-3。估计有30万感染者居住在美国，他们中的多数是来自拉丁美洲地区（在此这种感染呈地方性流行）的移民 4。已有人报告地方性动物病克氏锥虫的传播横跨了美国的南半部，但在当地获得的人类病例罕见。

　　临床查加斯病被分为急性期和慢性期。在感染的急性期期间，多数病人有轻度的自限性症状（例如发热），这些症状不引起医学方面的注意。如果这种寄生虫的接种发生在整个结膜，则病人有可能因持续数周的单侧上睑和下睑的无痛性水肿就诊，这被称为罗曼尼亚（Romaña）征。伴有心肌炎和（或）脑膜脑炎的严重急性感染是危及生命的，据估计急性期病例的病死率为0.25%～0.50%1。

　　急性期可持续4～8 周。然后感染进入慢性期，在没有成功治疗的情况下，感染持续终生。有慢性克氏锥虫感染但没有查加斯病体征或症状者被认为具有“不确定”型的感染。估计20%～30%最初有不确定型（感染）的病人，在数年至数十年间可进展为临床上明显的心脏病和（或）胃肠道疾病1。

　　最早的心脏表现通常是传导系统异常以及左心室壁节段性运动异常1,5。以后的表现包括高度心脏传导阻滞、持续性和非持续性室性心动过速、导致严重心动过缓的窦房结功能障碍、心尖部动脉瘤（通常位于左心室）、栓子现象（归因于扩张的左心室或动脉瘤中的血栓形成），以及伴有充血性心力衰竭的进行性扩张型心肌病5。这些异常与心悸、晕厥以及高猝死危险相关6,7。

　　胃肠道查加斯病通常可累及食管和（或）结肠8,9。晚期疾病可导致巨食管和（或）巨结肠。胃肠道受累比查加斯心脏病少见得多。这种临床型主要见于在（南美州）南部国家（阿根廷、玻利维亚、智利、巴拉圭、乌拉圭以及巴西的部分地区）受到感染的病人，而且在南美洲北部、中美洲和墨西哥罕见8。

　　病理生理学和治疗效果

　　吸血性锥猎蝽亚科昆虫（hematophagous triatomine bug）的肠道内携带克氏锥虫。传播最常发生在受感染昆虫的粪便通过一处咬伤或通过完整的黏膜得以接种（图1）。因此，绝大多数查加斯病病例出现在这些介体的分布地区。

　　克氏锥虫还可通过以下途径得以传播：输血、器官或组织移植，以及先天性（传播）1。因为有通过输血传播的危险，所以美国的多数血库对捐献的单位血进行（克氏锥虫的）筛查。然而，这种筛查是自愿的，并且美国食品和药物管理局（FDA）并不要求进行这种筛查。

　　在暴露于介体传播的克氏锥虫后，潜伏期为1～2周1。感染急性期的特点是寄生虫复制活跃，以及在显微镜下可检出的寄生虫血症（图2）。在急性期4～8周后，复制受到宿主免疫应答的控制，并且寄生虫血症降至用显微镜检测不到的水平。然而，细胞内的克氏锥虫的无鞭毛体仍留在受感染的组织中，特别是在心肌和骨骼肌中。

　　查加斯心肌病的特点是一种慢性炎症过程，从而引起所有4个心腔的心肌和传导系统的损伤10。发病机制有可能涉及数种机制，包括免疫介导的组织损伤，心脏自主神经功能障碍和冠状动脉微血管病10。在过去，有人假设慢性心肌病仅由对心脏组织的交叉反应自身抗体引起，并且寄生虫的存在对发病机制是没有必要的11。这种观念导致了对慢性克氏锥虫感染中抗寄生虫药治疗有效性的怀疑，这种观点一直持续到20世纪90年代末12。最近，已出现了一种共识意见，即寄生虫持续存在对查加斯心肌病的发生和发展必不可少13-15。来自动物模型的实验数据也可提供对如下假说的支持：消除该寄生虫可降低心脏病进展的危险16。与之不同，胃肠道表现被认为是由肠壁内神经元的损伤引起的，这种损伤主要发生在该病的急性期，并且因随后一生中的神经耗损而露出本质8,9。

　　目前可获得的经证明有抗克氏锥虫有效性的药物仅有硝呋替莫（nifurtimox）和苄硝唑（benznidazole）1,17-19, 它们是分别在20世纪60年代末和20世纪70年代初根据经验研发的20。苄硝唑（一种硝基咪唑衍生物）被认为是通过硝基还原中间体与寄生虫分子共价结合起作用的18,21。硝呋替莫（一种硝基呋喃化合物）是通过生成还原氧代谢产物（例如超氧化物和过氧化氢）起作用的，克氏锥虫对该药的解毒能力低于脊椎动物细胞12,19,22。

　　临床证据

　　在急性克氏锥虫感染中，用苄硝唑或硝呋替莫治疗可减轻症状的严重性，并缩短临床病程和可检测出寄生虫血症的持续时间1,23,24。在急性期接受治疗的病人中，60%～85%被报告寄生虫学治愈1,17,23,24。

　　慢性克氏锥虫感染治疗的临床试验数据稀少。由于缺乏可靠的治愈试验，所以关于有效程度的不确定性仍然存在17,25-27。慢性感染的诊断有赖于可检出抗克氏锥虫IgG抗体的血清学方法。没有任何一项试验有足够的敏感性和特异性以至于可被单独信赖；基于不同抗原和（或）技术[例如酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫荧光抗体试验和免疫印迹试验] 的两项试验被同时用来增加诊断的准确度28。两项血清学试验结果不一致的病人需要进一步检测。在一小部分病例中，即使在接受第三项试验后感染状态仍然难以判定，因为检测慢性克氏锥虫感染没有公认的参照试验27。因此，多数临床试验要求参与者基线时具有3项独立血清学试验的阳性结果29,30。

　　硝呋替莫治疗（克氏锥虫）慢性感染的早期试验采用了一种被称作“介体接种诊断法”的技术，在这种技术中实验室培养的锥猎蝽介体被允许在病人手臂或腿上进行直接饲养，或者用病人的血液进行间接饲养，持续30～60天，然后检查肠道内容物中是否有克氏锥虫31。然而，仅30%～60%未接受治疗的慢性克氏锥虫感染病人的介体接种诊断法有阳性结果32,33。相似的考虑因素可影响用聚合酶链反应（PCR）试验来评估治疗反应。 因为在慢性期循环中的寄生虫负荷低，PCR的敏感性在未接受治疗的病人中不高，并且根据基因靶点、方法和受试人群而发生变化34-36。

　　这些试验的局限性对评估治疗结果同样有意义。在成功治疗后，常规血清学试验结果仍可保持阳性数年甚至数十年。有研究报告，血清学试验转阴的持续时间与感染的持续时间相当37。由于它们缺乏检测慢性感染的敏感性，如果治疗后结果阴性，则介体接种诊断法和PCR（试验结果）不是治愈的可靠指标。

　　在20世纪90年代，两项双盲、随机、安慰剂对照试验对苄硝唑60天疗程治疗儿童慢性克氏锥虫感染的有效性进行了评估29,33。每项研究均采用了一种不同的非常规血清学试验来证明（治疗）反应。这些试验的其中一项（纳入了130例患儿）显示，3年时58%接受苄硝唑治疗的患儿,以及相比之下5%接受安慰剂的患儿，非常规试验检测显示血清学转换为阴性滴度29。第二项试验（纳入106例患儿）显示，48个月时用另一种非常规试验检测的阴性血清学转换率为：苄硝唑组62%对比安慰剂组0%，而介体接种诊断法的阳性率分别为4.7%和51.2%33。

　　另一项小型、随机、安慰剂对照临床试验在77例有慢性克氏锥虫感染的成年病人中，比较了用硝呋替莫或苄硝唑与安慰剂治疗30天的有效性38。在12个月随访期结束时，所有病人的常规血清学试验结果持续阳性，