幽门螺杆菌

　　自从认识到幽门螺杆菌（Hp）感染在胃十二指肠疾病发病中具有重要作用以来，人们一直在寻求高效、安全、价廉、服用方便的根除Hp方案，但迄今为止，尚无一种方案能同时满足上述要求。

　　随着Hp耐药率的升高，20世纪90年代中期提出的质子泵抑制剂（PPI）加克拉霉素再加阿莫西林或甲硝唑的以PPI为基础、含克拉霉素的标准三联疗法的根除率在不断下降，包括我国在内的不少国家和地区，标准三联疗法的根除率仅为55%～78% 。因此，如何提高Hp根除率成了当前Hp研究中备受关注的热点。

可能具有较高根除率的治疗方案或策略及其评价

　　鉴于目前对Hp根除率提出了更高标准，而标准三联疗法的根除率已低于最起码的标准（≥80%），因此，有必要在初次治疗时采用更佳疗效方案。

含铋剂的四联疗法

　　经典含铋剂的四联疗法由PPI＋铋剂＋甲硝唑＋四环素组成，该疗法在马斯特里赫（Maastricht）Ⅱ共识（2002年）中仅被推荐为二线方案。

　　MaastrichtⅢ共识已推荐将含铋剂的四联疗法作为一线疗法，但其对方案中所包含的抗生素未作明确限定。

　　对照研究表明，经典铋剂四联疗法（PPI＋铋剂＋甲硝唑＋四环素）10天初次治疗的疗效高于标准三联疗法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林）；标准三联疗法加上铋剂后，可使根除率至少提高10%。

　　鉴于我国可普遍获得铋剂，PPI加铋剂的四联疗法可在一定程度上克服Hp对克拉霉素的耐药。因此，含铋剂的四联疗法应作为最主要的一线方案应用。

　　须指出的是，因PPI＋铋剂的四联疗法已推荐作为一线方案，而PPI＋铋剂的作用强于枸橼酸铋雷尼替丁（RBC），故Maastricht Ⅲ 共识不再推荐RBC。

序贯疗法

　　经典的序贯疗法（标准剂量PPI＋阿莫西林，5天，之后PPI＋克拉霉素＋甲硝唑，5天，共10天）可在一定程度上克服Hp对克拉霉素的耐药（序贯疗法根除率82.2%，标准三联根除率40.6%）。推测其机制是因先用阿莫西林，削弱了细菌的细胞壁合成，为随后应用的抗生素发挥作用创造了条件，或是由于3种抗生素的应用，增强了抗菌作用。

　　但也有学者对序贯疗法提出质疑：① 序贯疗法有违抗生素应用原则，更易产生耐药性；② 序贯疗法方案较复杂，PPI加序贯疗法中的3种抗生素同时服用5～7 天也可获得相同根除率；③ 发表的资料多来自意大利，其他国家一些研究及意大利近年的一些研究中的根除率低于85%；④ 当Hp对克拉霉素和甲硝唑均耐药时，疗效偏低。

　　鉴于我国Hp对克拉霉素和甲硝唑的耐药率均较高，经典的序贯疗法是否可提高根除率尚待更多研究证实。

　　此外，也有学者尝试改良序贯疗法，即以左氧氟沙星或呋喃唑酮替代耐药率较高的甲硝唑，但其优势仍有待更多研究的证实。

PPI加三种抗生素或不含铋剂的四联疗法

　　早在推出序贯疗法之前，就有学者在研究根除Hp方案中探讨了将PPI与标准三联疗法方案中的3种抗生素同时服用的方案。序贯疗法中分两阶段应用3种抗生素，服药方法较复杂；而PPI加3种抗生素同时服用，则相对简单。

　　共纳入9项研究中715例患者的荟萃分析结果显示，不含铋剂四联疗法（疗程为3～7 天）的根除率为91.7%，而与之对照的序贯疗法（16项研究、1805例患者，疗程为10天）的 根除率为93.4%；两组间不良反应发生率相似。

　　由于两种方案并不是在同一项研究中比较，研究的时间跨度不同，耐药情况不明，因而其结果有待更多研究的证实。

　　须注意的是：① 这一方案尚未在国内外共识中获得推荐或提议；② 这一方案是在未能获得铋剂的情况下应用的，如能获得铋剂，包含铋剂的四联疗法可获得相同疗效，而且更为安全。

提高抑制胃酸的强度

　　PPI可提高胃内pH值，增强一些在胃酸性环境中不易发挥作用的抗生素的疗效。阿莫西林、克拉霉素在pH＞5.0的环境下才能更好发挥作用。

　　在根除Hp治疗中，服用标准剂量PPI后，因PPI种类的不同及参与PPI代谢的细胞色素氧化酶P450（CYP）2C19 基因多态性所致的PPI代谢速率的不同，个体间胃内pH值会有较大差异。选用受CYP2C19 基因多态性影响较小的PPI和（或）增加PPI剂量，可在一定程度上提高含上述抗生素方案的疗效。

　　直接对照研究表明，在PPI＋克拉霉素＋阿莫西林7天方案中，奥美拉唑20 mg、埃索美拉唑20 mg和埃索美拉唑40 mg bid的根除率分别为71%、81%和96%。荟萃分析也证实增加PPI剂量可提高根除率。

　　尽管根除Hp治疗中有关最佳抑酸药物剂量仍有争议，但大剂量、受CYP2C19 基因多态性影响较小、抑酸强度高的PPI无疑会使快代谢个体受益。但是，大剂量PPI与铋剂合用，有可能增加铋的吸收。

补救治疗问题

　　虽然将上述方案作为一线疗法体现了“最好的补救措施就是初次治疗时尽可能应用高效的方案”。但问题是，即使应用这些方案也会发生治疗失败。

　　MaastrichtⅢ共识推荐的二线方案为：① 含铋剂的四联疗法；② 如无铋剂（不少国家或地区无铋剂），则推荐PPI＋阿莫西林（或四环素）＋甲硝唑；③ 推荐的三线方案为根据药敏试验结果选择抗生素。

　　由于含铋剂的四联疗法已推荐作为一线方案，而PPI＋阿莫西林（或四环素）＋甲硝唑方案因甲硝唑耐药而疗效低。因此，该共识并未推荐出适合我国国情（甲硝唑耐药率高）的真正的二线方案。

　　庐山共识推荐的一线方案包括了几乎所有可用于根除Hp的药物和方案。因而也未能推出仅仅用于二线治疗的方案。

　　鉴于上述事实，治疗失败后的再次治疗，无现成固定的方案，可参考下列要点：① 详细了解原治疗方案的药物组成、疗程，分析Hp对所用抗生素产生耐药的可能性，对治疗方案本身造成失败的可能原因作出判断；② 甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星原则上不宜重复应用，即使初次应用也须参考平时抗生素服用史（克拉霉素属大环内酯类，左氧氟沙星属喹诺酮类）；③ 含铋剂的四联疗法（铋剂＋PPI＋2种抗生素）可在一定程度上克服细菌耐药，疗效相对稳定，应作为首选；④ 延长疗程至10天，但原则上不超过14天；⑤ 选用其代谢受CYP2C19 基因多态性影响较小的PPI。

总结

　　随着Hp耐药率的升高，Hp根除率显著下降，标准三联疗法已经不适合在我国大多数地区应用。我们必须定期监测Hp耐药率，进行更多科学根除Hp方案的临床试验，在高效、安全、价廉等方面进行平衡与筛选，提高我国的Hp根除率。

　　（上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所 刘文忠）