在2010 年12 月公布的中国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称新版指南）中，对乙肝肝硬化抗病毒治疗的推荐意见有多处更新。上海交通大学医学院附属仁济医院邱德凯教授指出，新版指南的多处相关更新是建立在近年乙型肝炎病毒（HBV）及相关肝病基础与临床研究最新成果基础上的，充分体现了对乙肝肝硬化抗病毒治疗的高度重视。

　　与欧美常见酒精性肝硬化不同，中国肝硬化患者多继发于HBV 感染，因此，肝硬化抗病毒治疗问题在中国尤为重要。新版指南从高危因素、诊断尤其是治疗建议方面对肝硬化抗病毒治疗给予了全程关注。

更新之一：关注危险因素

　　新版指南强调，肝硬化的累计发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于乙肝e抗原（HBeAg）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）以外能独立预测肝硬化发生的危险因素。

　　肝硬化患者中肝细胞癌（HCC）发生率在3%~6%，HBeAg 阳性和（或）HBV DNA >2000 IU/ml（相当于104 copies/ml）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素。

　　年龄大、男性、ALT水平高也是其危险因素。HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 载量更为重要。

更新之二：影像学和病理检查

　　新版指南在“影像学检查的主要目的”中增加了“了解有无肝硬化”，并增加“ 肝脏弹性测定（hepatic elastography）”。肝脏弹性测定是一种无创性检查，操作简便，能比较准确地识别出轻度肝纤维化、中度肝纤维化和早期肝硬化，但尚不容易准确区分相邻的肝纤维化。并须注意其测定数受肝脏脂肪变、炎症坏死和胆汁淤积的影响。同时，建议慢性乙肝（CHB）病理学诊断应包括对病原学、炎症坏死分级（G1~4）和纤维化程度分期（S1~4）的评估。

　　这些改变表明了新版指南对CHB、肝纤维化及肝硬化的进展和抗病毒药物治疗后改善与否的高度关注。

更新之三：治疗建议要点

对肝硬化患者的抗病毒适应证放宽

　　新版指南对HBV相关肝硬化抗病毒治疗态度更为积极，治疗指征有放宽。

　　对代偿期肝硬化患者，不论ALT 是否升高，HBeAg阳性患者治疗指征从2005版的HBV DNA水平105 copies/ml 下调到104 copies/ml，HBeAg 阴性患者治疗指征从HBV DNA水平104 copies/ml 下调到103 copies /ml（表）。

　　对HBV DNA 可检测但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据，且无其他原因可解释，在知情同意的情况下，亦可开始抗病毒治疗，以延缓或者降低肝功能失代偿和HCC的发生。

　　对失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，即在知情同意基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（表），以改善肝功能并延缓或减少肝移植需求。

　　对肝硬化患者抗乙肝病毒指征的放宽，有利于更多肝硬化患者早期接受抗病毒治疗。由于干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。

抗病毒治疗能改善肝组织学，是抗肝纤维化的基础

　　多项研究表明，抗病毒治疗后，肝组织病理学检查可见肝纤维化甚至肝硬化有所减轻。

　　随机双盲临床试验显示，CHB伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定（LAM）治疗3年，可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌发生率。阿德福韦酯（ADV）治疗4年和5年时，分别有83%和73%的患者出现肝脏炎症坏死和纤维化改善。恩替卡韦（ETV）治疗48周，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者肝组织学改善比例分别为72%和70%。替比夫定（LdT)治疗52周，HBeAg阳性患者肝组织学应答率为64.7%。

　　近期一项研究显示，ETV长期治疗（中位治疗时间6年）的CHB患者组织学炎症坏死改善[诺德尔（Knodell）评分较基线下降≥2分]比例达96%，肝纤维化改善[伊沙克（Ishak）评分较基线下降≥1分]比例达88%，所有患者HBV DNA降至小于300 copies/ml。

　　上述研究有利地说明长期抗病毒治疗不仅能使肝功能恢复、HBV DNA抑制，也可明显改善肝组织学。

推荐长期治疗和选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物（NA）

　　目前治疗尚不能清除HBV，只能实现长期抑制。新版指南在肝硬化抗病毒疗程方面，多次强调须长期治疗。对代偿期肝硬化患者，建议“需要长期治疗”，且“停药标准尚不明确”。对失代偿期肝硬化患者，更强调“不能随意停药”（表）。

　　基于长期治疗的需求，新版指南对代偿期和失代偿期肝硬化患者均建议选用“耐药发生率低”的NA治疗（表）。

　　■链接·ETV适用于乙肝肝硬化抗病毒治疗

强效抑制病毒

　　ETV可持久强效抑制病毒且疗效稳定。ETV治疗初治HBeAg阳性患者48周，病毒载量下降达6.9 log10 copies/ml。

高耐药基因屏障

　　LdT、LAM 和ADV 的耐药基因屏障低，只须发生一个病毒基因位点突变就会产生耐药。ETV耐药基因屏障高，须多个位点同时突变才有可能产生耐药。

　　新版指南引用ETV日本临床试验结果显示，用不同剂量（0.01 mg、0.1 mg或0.5 mg）ETV 治疗24 周后的167 例患者继续服用ETV 0.5 mg治疗到3年，累计耐药率为3.3%，初始剂量0.5 mg患者3年累计耐药率仅为1.7%。ETV 全球6年耐药监测结果显示，6年累计耐药发生率为1.2%。

改善组织学和临床预后

　　022 研究或027 研究中ETV治疗的HBeAg阳性和阴性初治患者进入长期组织学队列，患者在后续的901研究中接受肝活检，且从研究Ⅲ期基线开始到901 研究最后一次活检接受ETV累计治疗至少3年。

　　57 例患者参与评估。中位长期活检时间为280周。所有患者活检时HBV DNA＜300 copies/ml。结果显示，ETV治疗48周和长期治疗的Knodell评分改善比例（下降≥2 分）分别为73%和96%，Ishak 纤维化评分改善（下降≥ 1 分）患者的比例分别为32%和88%（图）。

　　韩国一项研究显示，在失代偿期肝硬化患者，ETV 0.5 mg/d 治疗1 年累计未移植生存率为87.1%，患者Child-Turcotte-Pugh（CTP）和终末期肝病模型（MELD）评分均明显改善，66%的患者CTP降至A级，49%的患者CTP评分降低2分。1年累计HBV DNA阴性率和HBeAg消失率分别为92.3% 和54.0% ，证实ETV治疗1 年可有效改善失代偿期肝硬化患者的肝功能及预后。

安全性良好

　　在分别针对HBeAg阳性和HBeAg阴性的022研究和027研究中，ETV剂量均为0.5 mg/d，对照组剂量均为LAM 100 mg/d。结果显示，用ETV治疗96周，因不良事件停药者略少于用LAM治疗者，无显著差异，提示两药安全性相当。

　　■小结

　　长期抗病毒治疗在肝硬化治疗中的关键地位已被大量临床研究证实。NA治疗不仅可有效抑制病毒复制，更可改善肝脏组织学，延缓或逆转肝纤维化或早期肝硬化进展。鉴于肝硬化患者的长期治疗需求，新版指南推荐宜选择低耐药药物初始治疗。ETV的高耐药基因屏障符合新版指南推荐的“耐药发生率低”的NA要求，因而适于作为乙肝肝硬化抗病毒治疗的初始选择。