EASL2011·亮点推介——新指南 治疗接近彻底清除病毒 耐药

　　本届年会最大的亮点非丙型肝炎相关研究莫属。大会为丙型肝炎研究召开了专场新闻发布会。EASL组委会推介的丙型肝炎研讨重点包括治疗政策的改变对抗病毒效果及今后疾病负担的影响；对丙型肝炎病毒（HCV）感染常伴有代谢综合征的处理及其对应答的影响；慢性丙型肝炎抗病毒治疗的研究重点。笔者在此向读者介绍其中的精华部分。

慢性丙型肝炎抗病毒治疗的研究重点

　　慢性丙型肝炎抗病毒治疗的重点主要有5个方面：① 以聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）联合利巴韦林（RBV）标准治疗基础上加用特拉泼维（telaprevir）或者博赛泼维（boceprevir）形成的三联治疗；② 在标准治疗基础上，加用telaprevir或者boceprevir以外的其他小分子直接抗病毒药物（DAA）的新三联治疗的研究；③ 三联治疗在实际应用中的有关事宜，包括是否先进行标准治疗（lead-in）, 然后加用DAAs，检测编码IFNλ附近基因的IL28B宿主基因型的临床应用，耐药突变以及药物之间的相互作用；④ 非基因1型HCV感染患者的抗病毒治疗；⑤ DAAs的联合治疗。

治疗政策的改变影响HCV感染者的转归

　　在本届年会上，有两项研究应用数学模型对HCV感染筛查和抗病毒治疗的效果进行预测。

　　第一项研究是分析比利时、法国、德国、意大利、西班牙和英国的流行病学资料和目前治疗的经验，对今后发展进行预测。结果显示，根据目前的治疗方案，从2012年至2021年，HCV感染发病率和肝癌相关死亡率将下降10%，肝硬化发生率将降低16%。

　　由于小分子直接抗病毒药物（DAAs）在欧洲已完成Ⅲ期研究，该研究既考虑到初治患者70%的SVR，还考虑到自2012年DAAs上市以后，标准治疗无应答者的SVR也可升高至70%，从而使HCV相关肝脏疾病死亡率降低12%。

　　另一项研究是法国在使用三联治疗（Peg-IFNα+RBV+蛋白酶抑制剂）方面医疗资源分配的改变，这种改变将使能获得三联治疗的初治患者及无应答患者增加2～3倍，到2012年，接受治疗者将增至9900～14300例。

　　这些研究提示，对于慢性丙型肝炎的治疗，更加关注长久的成本效益。但从具体数据来看，HCV感染检出和治疗的可及性在这6个国家也是不均衡的，还有待更多的改善。从临床药物选择到长久生存及生存质量方面，终究还是更往前发展了。

四联治疗有望成为更短疗程的下一代治疗

　　在一项Ⅱa期研究中，10例接受Peg-IFNα+RBV的标准治疗，11例患者接受四联治疗，即标准治疗+两个DAAs[分别是BMS-650032和BMS-790052，前者是HCV NS（非结构基因）3的蛋白酶抑制剂，后者是HCV复制复合体抑制剂]。

　　24周疗程结束后的12周，四联治疗组病毒学应答率仍为100%，治疗结束后24周的持续病毒学应答（SVR）率超过90%，即使既往无应答的患者也能达到应答，且未发现耐药突变。

　　该研究虽然病例数少，但为进一步研究四联治疗提供了支持，也为彻底清除HCV带来了希望。

他汀类药物提高抗病毒治疗的SVR

　　在一项研究纳入209例基因1b型慢性丙型肝炎初治患者的随机双盲对照临床研究中，104例患者接受标准治疗（Peg-IFNα+RBV，48周）与降至药物氟伐他汀（20 mg/d ）的联合治疗，105例仅接受标准治疗者作为对照。

　　联合治疗组的早期病毒学应答率和SVR率分别为75.96%和63.46%，而对照组分别为61.9%和49.52%。该研究提示，联合应用他汀类药物不仅提高了抗病毒治疗的应答率，而且还可能有助于缓解代谢综合征对肝纤维化的促进作用。

　　由于既往研究仅显示他汀类药物可改善慢性丙型肝炎患者IFN治疗过程中的代谢综合征，而未改善SVR。因此，在更好地设计验证他汀类药物作用方面，该研究毫无疑问提供了有希望的证据。

Peg-IFN-λ为慢性丙型肝炎治疗带来新希望

　　本届年会首次报告了Peg-IFN-λ治疗慢性丙肝的ⅡB期研究中期结果。

　　526例初治患者分别接受Peg-IFN-λ （120、180或240 μg/wk）+RBV的治疗，Peg-IFNα-2a+RBV的标准治疗作为对照。中期结果显示，Peg-IFN-λ联合治疗组较对照组的快速病毒学应答（RVR）率和早期完全病毒学应答（cEVR）率更高。即使患者编码IL28B基因型为非有利基因型，Peg-IFN-λ联合治疗组的RVR率和cEVR率仍高于对照组。

　　须特别指出的是，由于Peg-IFN-λ受体主要分布于肝细胞，而较少分布于肝外组织，故该治疗组的血细胞减少、流感样症状及肌肉骨骼症状均明显少于标准治疗组，且因不良事件停药或减量的患者也明显减少，约为20%。

　　但目前该研究仅随访至完成Peg-IFN-λ治疗停药后的12周，还期待SVR率结果的公布，并根据SVR结果设计Ⅲ期临床试验，评价其取代Peg-IFNα的可能性。

须警惕DAAs引起的耐药

　　尽管特异性抗DAAs药物还未上市，但随着DAAs研发的加快，HCV非结构基因NS3-蛋白酶抑制剂、NS5b-聚合酶抑制剂及 NS5a抑制剂临床试验中快速出现的耐药突变均引起了学者们的重视。已有两项研究显示，在未治疗的患者中，就已存在相应的突变株，抗病毒治疗药物的应用加快了这种突变株的选择。

　　正因为如此，新的EASL指南首次提出，Peg-IFNα联合RBV为一线治疗。这也是首次提出慢性丙型肝炎治疗中的一线治疗的概念，反映了对DAAs应用的谨慎的积极态度。

　　(北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来 发自德国柏林)