2005年我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》的发布极大推动了慢性乙肝（CHB）规范抗病毒治疗。随着新的抗乙肝病毒（HBV）核苷类药物面市，美国和欧洲多部权威指南近期相继更新。2010年12月10日，新版中国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称新版《指南》）公布。上海长征医院缪晓辉教授指出，新版《指南》是中华医学会肝病学分会和感染病学分会集体智慧的结晶，《指南》首次推荐，如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物，同时建议延长疗程，以减少复发。

　　CHB患者的管理从短期管理迈向长期管理已成为各国专家的共识。

　　CHB长期管理并不限于发生耐药后的管理，而是从初始药物选择、治疗中监测和管理、达标停药时评估到停药后管理，贯穿疾病全程（图1）。

　　长期管理之一：初始

　　不同人群均须长期管理 新版《指南》建议对慢性HBV携带者和非活动性乙肝表面抗原（HBsAg）携带者长期监测，符合抗病毒治疗适应证者及时治疗；对年龄＞40岁有高危因素者，即使丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常或轻度升高，也强烈建议接受肝组织学检查。

　　对HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者，建议总疗程分别“至少已达2年”和“至少已达2年半”方可考虑停药，并基于降低复发的考虑，建议延长疗程。

　　肝硬化病毒学适应证放宽。HBeAg阳性和阴性代偿期肝硬化患者治疗指征（HBV DNA）均降低1个对数级，分别为104 copies/ml和103 copies/ml。

　　对失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，都建议行抗病毒治疗。并建议 “最好选用耐药发生率低的核苷 （酸）类似物治疗”，且“不可随意停药”。

　　初始药物选择 新版《指南》在新增“关于核苷类似物耐药预防和治疗”章节中明确提出，“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。”

　　恩替卡韦（ETV）的抗病毒作用强于其他核苷类药物。非头对头研究显示，ETV治疗HBeAg阳性患者1年，HBV DNA下降6.9 log10 copies/ml，优于拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）。

　　药物治疗疗程 临床研究发现，仅极少数患者可通过现有治疗手段达到理想治疗终点，实现HBsAg清除。多数患者须坚持长期治疗。新版《指南》建议的抗病毒疗程明显延长，并强调在达到停药标准后进一步延长疗程可减少停药后复发。

　　着眼长期获益 新版《指南》将治疗总体目标定义为“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”。

　　长期抗病毒治疗可延缓和逆转肝纤维化进程，有助于治疗总体目标实现。ETV治疗6年，96%的患者诺德尔（Knodell）坏死性炎症评分改善， 88%的患者纤维化评分改善。

　　长期管理之二：治疗中

　　疗效、耐药、安全性、不良反应和依从性是影响长期管理的主要因素。

　　疗效 强效且持久的抗病毒治疗是达到治疗目标的关键。

　　ETV-901研究显示，ETV治疗5年可使94%的HBeAg阳性患者达到病毒水平不可测。意大利研究显示，ETV治疗1年，患者HBV DNA＜69 copies/ml比例为87%，治疗2年时增至96%。香港研究证实ETV治疗亚洲CHB患者同样具有抗病毒能力随时间延长日益明显的趋势。

　　耐药 耐药的发生减少或抵消了疗效，大大抵消抗病毒治疗的长期获益，并可导致后续治疗困难，是实现长期治疗目标的重要障碍。

　　新版《指南》建议：为预防耐药发生，应初始选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。

　　LdT、LAM和ADV的耐药基因屏障低，只须发生一个病毒基因位点突变，就会产生耐药。ETV耐药屏障较高，须3个或3个以上位点同时突变才可能产生耐药。

　　ETV治疗核苷初治患者6年，累计基因型耐药发生率仅为1.2%，远低于其他在中国上市的核苷类药物，低耐药确保了抗病毒治疗的持续性，可有效保障长期治疗成功。

　　安全性 核苷类药物总体安全性和耐受性良好，ETV因不良事件、肝病进展和ALT波动终止治疗的比例非常低，对新版《指南》特别提出的罕见严重不良反应，ETV发生率极低。

　　在针对HBeAg阳性初治患者的ETV-022研究和针对HBeAg阴性初治患者的ETV-027研究中，ETV用量为0.5 mg/d，对照组采用LAM 100 mg/d治疗，结果显示，ETV治疗96周，因不良事件停药概率略低于LAM，两者无显著差异。

　　依从性 新版《指南》强调应密切关注患者治疗依从性问题。加强医患沟通有助于提高依从性。

　　经济原因是影响依从性的重要因素。

　　中国学者研究显示，对HBeAg阳性和阴性CHB患者，ETV治疗的生活质量调整生命年分别为11.8年和12.7年，明显优于LAM、ADV及LdT，有较好经济学优势。

　　长期管理之三：停药和停药后

　　达标停药时评估包括早期应答情况、停药标准、停药时间、停药状态分析和停药风险分析。除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测长期疗效和耐药发生率。

　　新版《指南》非常强调早期病毒学应答。ETV的高早期应答率已得到大量证据支持。

　　停药后管理包括停药后监测和复发再治疗。一项研究对298例中国CHB患者在HBsAg清除后中位随访36个月，对其中29例患者行肝活检。

　　结果显示，44%的患者表面抗体阳性，100%可检出HBV DNA，79%可检出闭合环状DNA（cccDNA）。7 例发生肝癌，9例发生肝硬化并发症，这表明即使达到 HBsAg消失的患者（尤其是≥50岁者）仍须长期监测以预防疾病进展，也显示了停药后管理的必要性。

　　结论

　　•有效进行CHB长期管理是临床医师面临的一大挑战。选择强效、低耐药核苷类药物治疗可尽早获得病毒学应答，还可能逆转肝病进程，易于长期管理，而应用早期应答不佳或耐药发生率高的药物进行治疗可能出现病情反复，加重肝损害程度，增加长期管理艰巨性（图2）。

　　•ETV抗病毒作用强，耐药发生率低，安全性良好，长期应用可延缓或逆转纤维化进程，符合新版《指南》推荐的抗HBV药物要求。初始应用ETV治疗可降低CHB长期管理难度和综合成本，最终达到治疗的总体目标。 

　　(作者 缪晓辉 上海第二军医大学附属长征医院 )