帕金森病的分子基因进展
哥伦比亚大学医学中心CUMC的研究人员与Yeshiva大学合作，揭示了LRRK2突变破坏脑细胞的机制。这一突变影响了细胞内的一个重要系统，导致α-突触核蛋白（alpha-synuclein）蛋白在多巴胺神经元中累积并达到毒性水平。
日前，哥伦比亚大学医学中心CUMC的研究人员与Yeshiva大学合作，揭示了LRRK2突变破坏脑细胞的机制。这一突变影响了细胞内的一个重要系统，导致α-突触核蛋白（alpha-synuclein）蛋白在多巴胺神经元中累积并达到毒性水平。研究指出，若能增强该系统功能或者防止其遭到破坏，就有望预防和治疗帕金森症。文章于三月三日发表在Nature Neuroscience杂志的网站上。
帕金森症的特征是，在多巴胺神经元中形成主要由α-突触核蛋白组成的路易小体（Lewy body）。科学家们在1997年发现，α-突触核蛋白中的一个突变会导致路易小体形成。“但这种α-突触核蛋白突变只发生在小部分帕金森患者中，”共同领导这项研究的CUMC教授David L. Sulzer说。“这意味着，在帕金森患者中还有其他因素干扰了α-突触核蛋白。”
Dr. Sulzer及其同事认为LRRK2基因（leucine-rich repeat kinase-2）就是上述因素之一，因为LRRK2突变是很常见的帕金森症相关突变。于是他们分别研究了小鼠模型的神经元、携带LRRK2突变的帕金森患者脑部神经元、和通过iPS技术转化自患者皮肤细胞的神经元，希望了解LRRK2突变与α-突触核蛋白累积的关联。
“我们发现，LRRK2蛋白的异常形式，破坏了细胞内一个关键性的蛋白降解程序，即分子伴侣介导的自噬，”Dr. Sulzer说。“这种破坏所影响的蛋白就包括α-突触核蛋白，该蛋白的累积对神经元产生毒性。”通过进一步研究，科学家们发现LRRK2突变影响的是LAMP-2A，LAMP-2A是溶酶体膜上的受体，对溶酶体的功能有关键作用。
分子伴侣介导的自噬CMA负责将蛋白运送到溶酶体，蛋白在那里被消化成氨基酸然后被回收再利用。Dr. Sulzer和Yeshiva 大学的Ana Maria Cuervo教授于2004年曾发现，α-突触核蛋白是通过CMA通路降解的。
“在许多帕金森患者中，很可能就是因为这一机制出错而引发了疾病。现在，我们可以开发药物来加强致病蛋白的消化或者将其去除，” Dr. Sulzer说。
尽管LRRK2突变相当常见，但现在断言上述发现及其衍生药物能否用于非家族性帕金森症还为时过早。“我们找到了LRRK2突变引起α-突触核蛋白累积的一个基础通路，该通路将这些突变与疾病进程联系起来。我们推测，许多其他帕金森患者体内的病理变化，也可能与这一通路有关，”Dr. Sulzer说。
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