吉瑞替尼联合方案治疗FLT3突变AML

        急性髓系白血病(AML)患者中约30%携带FLT3突变，包括FLT3-ITD和FLT3-KTD，患者预后既往较差。已有多种 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)开发用于治疗 FLT3 突变AML，其中吉瑞替尼单药治疗R/R FLT3 突变 AML 患者的研究中，证实总生存期(OS)和CR+CRh(完全缓解 [CR] + CR伴部分血液学恢复 [CRh])率优于挽救性化疗。

        但FLT3抑制剂单药治疗的疗效有限，深度或持久缓解率较低;达到 CR 的患者通常在数周至数月内出现耐药和复发，原因是出现 FLT3 耐药突变或其他通路激活，需要将 FLT3 抑制剂联合其他抗白血病药物使用。FLT3抑制剂联合去甲基化药物(HMA)或其他靶向药物证实有协同效应，可在 R/R FLT3 突变 AML 患者中诱导更早、更深的缓解和更持久的反应。

        《British Journal of Haematology》近日发表一项中国多中心回顾性研究，分析了吉瑞替尼联合HMA和/或维奈克拉及吉瑞替尼联合维奈克拉治疗 R/R FLT3 突变 AML 的临床有效性和安全性，通讯作者为浙江大学医学院附属第一医院金洁教授和王华锋教授。

        研究结果

        该多中心、回顾性分析纳入2020年6月至2023年4月接受吉瑞替尼为基础三联治疗(吉瑞替尼+HMA和维奈克拉，G+HMA+VEN)或双联治疗(吉瑞替尼+HMA，G+HMA;吉瑞替尼+维奈克拉，G+VEN)的既往≥1线治疗失败的成人FLT3突变R/R AML(原发性)患者。

        患者特征

        共纳入33例患者，其中18例接受G+HMA+VEN治疗，11例接受G+HMA治疗，另4例接受G+VEN治疗。各组基线特征见表1。

        所有复发患者均经骨髓检查证实血液学复发。G+HMA+VEN组12例为R/R，其余6例为诱导治疗1个周期失败;G+HMA或G+VEN组所有患者均为R/R。除2例患者为FLT3-ITD/TKD 双重突变外，大多数患者均为FLT3-ITD 突变。诊断时的中位年龄分别为56.0(G+HMA+VEN)、58.0(G+HMA)和69.0(G+VEN)岁。根据2023年 NCCN 指南，分别有2例 (11.1%，G+HMA+VEN)、1例 (9.1%，G+HMA) 和1例 (25.0%，G+VEN) 具有不良细胞遗传学特征;根据 2022 ELN 标准，分别有8例 (44.4%)、3例 (27.3%) 和1例 (25.0%)为高危;诊断时中位基线白细胞 (WBC) 计数为50.2 × 109/L、41.6 × 109/L和77.8 × 109/L，骨髓原始细胞中位百分比为77.0%、75.0%和83.5%。

        由于年龄、并发症或个人意愿，并非所有患者均接受强化化疗 (IC) 作为诱导化疗，部分患者接受减低强度化疗 (RIC)，G+HMA+VEN、G+HMA和G+VEN组分别有12例 (66.7%)、9例 (81.8%) 和1例 (25.0%) 患者接受 IC 作为诱导化疗，其他患者接受RIC。既往治疗的中位次数分别为2、5和4。大多数患者曾既往暴露于维奈克拉(14/18[77.8%]，G+HMA+VEN;10/11[90.9%]，G+HMA;3/4[75.0%]，G+VEN);至于HMA，分别有10例患者 (55.6%)、7例患者 (63.6%) 和3例患者 (75.0%) 既往暴露;对于TKI，6例患者 (33.3%)、5例患者 (45.5%) 和1例患者 (25.0%) 既往暴露。有2例患者在既往alloHSCT 后复发;1例患者接受G+HMA+VEN治疗，另1例患者接受G+HMA治疗。

        反应

        在所有33例患者中，16例患者 (48.5%) 达到复合完全缓解(CRc，CR+CRh+CRi)，23例患者 (69.7%) 达到改良CRc(mCRc，(CR+CRh+CRi+MLFS)。在亚组分析中，G+HMA+VEN、G+HMA和G+VEN组的患者CRc率分别为66.7% (12/18)、18.2%(2/11) 和50.0%(2/4)，mCRc 为88.9%(16/18)、45.5%(5/11)和50.0%(2/4)(图2)。G+HMA+VEN组的 CRc 和 mCRc 率高于G+HMA组 (CRc，p=0.030;mCRc，p=0.033)，但G+HMA+VEN和G+VEN组之间无统计学差异 (CRc，p=0.799;mCRc，p=0.244)。

        G+HMA+VEN、G+HMA和G+VEN组的中位至 CRc 时间分别为27.5天、70.0天和36.0天，中位至 mCRc 时间分别为28.0天、63.0天和36.0天。此外，G+HMA+VEN组中 MRD 阴性伴 CRc 的比例 (MFC-MRD：100.0%;Mol-MRD：80.0%) 高于G+HMA组 (50.0%;0.0%) 和G+VEN组 (100%;50%)。值得注意的是，1例 alloHSCT 后复发的患者在G+HMA+VEN治疗后仍获得CR;另一例 alloHSCT 后复发的患者在G+HMA治疗下无效。5例 (5/33，15.2%) 获得 CRc 的患者最终接受alloHSCT，包括G+HMA+VEN组4例(4/18，22.2%)和G+HMA组1例(1/11，9.1%)。整个队列中相对更常见的共突变包括NPM1(14/33)、DNMT3A(9/33)、TET2(9/33)、NRAS(6/33)、CEBPA(5/33)、BCOR(4/33)、STAG2(4/33)、IDH2(4/33)、RUNX1(3/33) 和SF3B1(3/33)，其中NRAS(5/6，83.3%)、BCOR(3/4，75.0%) 和STAG2(3/4，75.0%) 的突变在未达到 CRc 的患者中相对富集(图1)。

        接受吉瑞替尼联合治疗的所有患者的中位随访时间为224.0天，中位 OS 和 DOR 分别为353.0和159.0天。亚组分析中，G+HMA+VEN、G+HMA和G+VEN组患者的中位随访时间分别为214.0天、324.0天和224.0天，中位OS分别为未达到、160.0天和231.0天。G+HMA+VEN组中位 OS 与G+HMA组相比显著延长，但与G+VEN组无显著差异(G+HMA+VEN vs. G+HMA，HR=0.244，p=0.012;G+HMA+VEN vs. G+VEN，HR=0.440，p=0.484，图3A)。G+HMA+VEN、G+HMA和G+VEN亚组中位DOR分别为未达到、82.0天和77.0天(G+HMA+VEN vs. G+HMA，HR=0.358，p=0.072;G+HMA+VEN vs. G+VEN，HR=0.223，p=0.040，图3B)。当在 alloHSCT 时删失时，中位OS分别为未达到、131.0天和231.0天(G+HMA+VEN vs. G+HMA，HR=0.322，p=0.055;G+HMA+VEN vs. G+VEN，HR=0.631，p=0.590，图3C);中位 DOR 分别为159.0天、59.0天和77.0天(G+HMA+VEN vs. G+HMA，HR=0.285，p=0.090;G+HMA+VEN vs. G+VEN，HR 0.277，p=0.162，图3D)。这些结果表明，当在 alloHSCT 删失时，三组的中位 OS 和 DOR 相似。

        小样本量可能限制组分析的统计学差异和确定性，因此作者进行了合并分析，包括分析三联治疗和双联治疗(G+HMA和G+VEN)之间的 OS 和DOR(图3E–H)，以及G+VEN为基础的治疗(G+HMA+VEN和G+VEN)与G+HMA之间的 OS 和DOR(图3I–L)。结果显示，无论在终点时间删失(三联治疗 vs 双联治疗，HR=0.309，p=0.023，图3F)或alloHSCT时删失(HR=0.288，p=0.010，图3H)，三联治疗观察到的 DOR 均长于双联治疗。同样，与G+HMA组相比，G+VEN为基础治疗的 OS 延长，无论在终点时间删失(基于G+VEN vs. G+HMA，HR=0.293，p=0.015，图3I)或alloHSCT时删失(HR=0.317，p=0.048，图3K);而对于DOR，G+VEN为基础治疗与G+HMA治疗之间在末次随访日删失的情况下无显著差异(HR=0.424，p=0.120，图3J)，但当在 alloHSCT 删失时，G+VEN为基础组显示 DOR 延长(HR=0.336，p=0.035，图3L)。

        如上所述，G+HMA+VEN组有4例患者在缓解后接受alloHSCT。为了检测 alloHSCT 的临床意义，比较了G+HMA+VEN组按是否接受 alloHSCT 分层的中位 OS 和DOR。结果显示，alloHSCT组和非 alloHSCT 组均未达到中位OS，中位 OS 无显著差异(HR=0.229，p=0.183，图4A)，但接受 alloHSCT 的患者的中位 DOR 显著延长(HR=0.154，p=0.034，图4B)。

        不良事件

        三组间均未观察到5级不良反应 (AE) 或肿瘤溶解。吉瑞替尼联合治疗的3/4级 AE 总结见表3，三个亚组间无显著差异。对于血液学不良反应，G+HMA+VEN、G+HMA和G+VEN组的3/4级中性粒细胞减少、贫血和血小板减少分别为94.4% vs. 100.0% vs. 50.0%;83.3% vs. 90.9% vs. 75.0%;和77.8% vs. 100.0% vs. 75.0%;分别有9例 (50.0%)、6例 (54.5%) 和1例患者(25.0%) 在接受治疗后发生发热性中性粒细胞减少。最常见的非血液学 AE 为肺部感染，共10例患者发生(G+HMA+VEN：n=5，27.8%;G+HMA：n=4，36.4%;G+VEN：n=1，25.0%)。

        总结

        作者回顾性分析了33例 R/R FLT3 突变 AML 患者接受吉瑞替尼为基础的不同联合治疗(G+HMA+VEN，G+HMA，G+VEN)的有效性和安全性。接受G+HMA+VEN患者的CRc和mCRc 率分别为66.7%(12/18)和88.9%(16/18)，高于G+HMA(18.2%，2/11;45.5%，5/11) 或G+VEN(50.0%，2/4;50.0%，2/4)。G+HMA+VEN、G+HMA和G+VEN组中位OS分别为未达到、160.0天和231.0天，中位DOR分别为未达到、82.0天和77.0天。G+HMA+VEN组的4例患者在缓解后接受alloHSCT，显示中位 DOR 延长。最常见的3/4级不良事件为血细胞减少、发热性中性粒细胞减少和肺部感染;三组之间无差异。

        总之，该研究数据表明，G+HMA+VEN联合治疗在 R/R FLT3 突变 AML 中具有良好的反应，或可作为移植的有效桥接治疗。应开展前瞻性随机研究，以进一步确定吉瑞替尼为基础的联合治疗的疗效。

        参考文献

        Chen N, Pan J,Zhou Y,et al.Gilteritinib-based combination therapy in adult relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukaemia.Br J Haematol . 2023 Nov 8. doi: 10.1111/bjh.19182.