单核/巨噬细胞等天然免疫细胞在受到再次刺激时可以产生更强的免疫反应，这种现象与T/B细胞介导的获得性免疫记忆具有一定相似性，因此被称为“天然免疫记忆”或“训练免疫(trained immunity)”。

肺泡巨噬细胞(Alveolar Macrophages，AM)定居于肺黏膜表面，是能够自我更新和维持的巨噬细胞，在肺部免疫应答中发挥关键作用。此前的研究表明呼吸道病毒感染诱导AM产生天然免疫记忆并发挥更强的抗感染保护作用，但此前不清楚记忆AM在肺脏抗肿瘤免疫中是否发挥重要作用。

2023年2月20日，浙江大学基础医学院免疫学系/浙江大学医学院附属邵逸夫医院/良渚实验室姚雨石课题组在Nature Immunology期刊发表了题为：Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs的研究论文。

该研究揭示了流感病毒感染诱导的黏膜组织定居型记忆性肺泡巨噬细胞能在感染后较长时间里发挥抗肺部转移肿瘤的训练免疫保护作用。该研究表明，诱导组织定居型巨噬细胞的训练免疫/天然免疫记忆可能是一种潜在的组织特异性抗肿瘤策略。

为探究呼吸道病毒感染是否对肺脏抗肿瘤免疫产生长期影响，作者首先在流感病毒(IAV)急性感染30天后的小鼠中建立黑色素瘤或乳腺癌肺转移模型，结果发现IAV感染组小鼠肺部肿瘤负荷减少，生存期延长。这一抗肿瘤保护效应在IAV感染4个月后仍然存在。

研究团队进一步通过体内选择性AM清除和AM过继回输等实验发现，IAV感染后的AM在肺脏抗肿瘤免疫中发挥关键作用，其抗肿瘤作用具有肺脏组织特异性。研究团队发现IAV感染后的AM在转录组、染色质开放性、细胞能量代谢以及免疫功能等方面发生持久改变，形成训练免疫/天然免疫记忆。记忆AM的产生和维持不依赖于外周单核细胞。记忆AM能够浸润到肺部肿瘤组织中并发挥强大的肿瘤细胞吞噬和杀伤作用，并且记忆AM对肿瘤微环境诱导的免疫抑制有较强的抵抗能力。IAV诱导的AM抗肿瘤训练免疫功能的形成依赖于感染早期肺部的IFNγ和NK细胞。

此外，研究团队通过分析人非小细胞肺癌患者肿瘤组织单细胞测序数据发现，人类肺癌组织中也存在具有训练免疫特征的定居型AM，并且这群细胞与肿瘤微环境中的免疫激活具有相关性。

研究结果示意图

论文第一作者，浙江大学基础医学院2019级免疫学专业博士生王涛认为：该研究提示通过训练组织驻留型免疫细胞有望实现对组织特异性肿瘤微环境的干预，促进局部抗肿瘤免疫应答。

论文通讯作者，浙江大学医学院“百人计划”研究员姚雨石表示：疫苗是训练获得性免疫系统的有效手段，但我们对于如何训练天然免疫细胞使其更好发挥保护作用的了解还非常有限。这一研究发现有助于理解呼吸道黏膜组织定居型巨噬细胞的日常训练(比如病毒感染)如何帮助天然免疫系统发挥抗肿瘤免疫监视作用。但在人体内是否能够通过诱导巨噬细胞抗肿瘤训练免疫进行有效的肿瘤防治仍有待进一步研究。

课题组成员

浙江大学基础医学院2019级博士生张津京对本研究也有较大贡献。加拿大McMaster大学邢周教授和浙江大学王青青教授对本研究和论文给予了指导和审校。该研究得到医学免疫学国家重点实验室曹雪涛教授、郭振红教授，浙江大学王建莉教授、徐峰教授、王晓健教授、蔡志坚教授、朱书研究员、林文龙副教授，山东第一医科大学唐华教授，苏州大学王雪峰教授和上海交通大学王静研究员在研究工作和实验材料方面的帮助。浙江大学医学院公共技术平台李艳伟老师和邢月婷老师在实验技术上给予了指导。

该项目受到国家自然科学基金，浙江省自然科学基金，浙江大学/浙江大学医学院“百人计划”，浙江大学医学院附属邵逸夫医院和浙江大学医学中心良渚实验室的支持。