2019年底爆发的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起了全球大流行，目前仍在持续。截至2022年7月30日，世界卫生组织共报告了559,469,605例COVID-19确诊病例，其中6,361,157例死亡。

SARS-CoV-2作为一种RNA病毒，基因组大小较大，突变频率相对较高。在2年多的持续传播后出现了各种突变，spike (S)蛋白的突变改变了病毒的传染性和抗原性。SARS-CoV-2继续积累突变以逃避免疫，导致接种疫苗后出现突破性感染。研究人员如何在设计下一代疫苗时提前预测病毒的进化轨迹迫切需要研究。

2023年1月4日，武汉大学蓝柯与徐可共同通讯在Science Translational Medicine杂志在线发表题为“Vaccination with Span, an antigen guided by SARS-CoV-2 S protein evolution, protects against challenge with viral variants in mice”的研究论文，这项研究定义了54种SARS-CoV-2假病毒(包括45个单突变，8个变体和WT株)的传染性和免疫逃逸能力，并分析了SARS-CoV-2 S蛋白的进化路线。研究发现SARS-CoV-2 S蛋白进化出高传染性+低免疫抗性或低传染性+高免疫抗性的不同进化路径，从而产生异质抗原性。因此，目前的单株疫苗只能对一组变异提供窄谱保护，而不能对其他变异提供保护。通过对2675个S蛋白的系统发育分析，该研究生成了一种通用的Span疫苗，采用最频繁的突变，可以对迄今为止所有的关切变异株和需留意变异株产生广泛有效的中和作用。总之，这项研究揭示了一种通用的SARS-CoV-2疫苗，可以对抗持续的病毒突变。

Alpha变种(B.1.1.7)于2020年12月被记录在案，在全球范围内，在2021年4月至5月期间，超过80%的新感染被确定为Alpha变种。Beta变体(B.1.351)在Alpha变体(B.1.1.7)之后被检测到，并在1个月内成为南非的主要变体。2020年10月在印度发现了Delta变种(B.1.617.2)，传播速度比其他变种快(传播速度比Alpha变种高60%)。然而，迄今为止，全球超过96%的新感染已被确定为Omicron亚变种。虽然变异的发展似乎在很大程度上是不可预测的，但在病毒进化中显然有一些潜在的趋势。

病毒突变似乎要么增强传染性以扩大传播，要么逃避已有的免疫以生存，或两者兼而有之。增强传染性而不调节免疫逃逸活性的病毒糖蛋白突变对疫苗效力的影响最小。例如，SARS-CoV-2 Alpha变种S蛋白上的D614G突变被证明可以将病毒传染性提高约2.5- 9.3倍，但针对祖先病毒的疫苗仍然可以像野生型(WT)病毒一样有效地中和D614G病毒。另一个例子是Delta变种，它的传染性大大增强，曾经是主要的流行菌株。同样，许多研究表明，原型疫苗对三角洲变异保持其有效性。相比之下，一些突变对传染性没有影响，但会增加病毒免疫逃逸，从而降低疫苗的有效性。例如，E484K和E484Q突变体对原型疫苗免疫力的规避分别为2.2- 7.1倍和1.8- 4.5倍。

携带E484K的γ变体具有高度的免疫抗性，使原型疫苗的中和活性降低了4.5- 6.7倍。最具威胁性的突变是增加传染性和免疫逃逸。Beta变种[R0 = 4至5(25)]和Omicron变种[R0 = 9.5至18.6(26)]比祖先病毒更具传染性和传染性。此外，Moderna (mRNA-1273)和Pfizer/BioNTech (BNT162b2)原型mRNA疫苗在中和Beta变异时效果较差(约减少27.7- 34.5倍)，这种效果在Omicron变体中更为明显(中和降低了40倍)。因此，有必要对病毒诱变进行系统分析，以指导疫苗设计，使其覆盖感染性和耐药位点。

最近，研究表明同源或异源原型增强疫苗接种或免疫调节佐剂可以提高对变异的整体中和活性。然而，迫切需要设计出对任何现有变体以及未来变体具有更强抵抗力的抗原。无论新冠病毒在人类中发生了怎样的突变，都来自于同一个祖先的印记和相同的进化根源，在序列上有相似之处。因此，理想的通用疫苗抗原应该采用大多数变体的一致位点，以促进这些变体和其他变体的广泛中和。因此，重新设计和更新SARS-CoV-2疫苗以使用通用抗原将是保护未来变体的新一代策略。

在这项研究中，研究人员对11,650,487条SARS-CoV-2序列进行了全面研究，结果表明，SARS-CoV-2 spike (S)蛋白并非随机进化，而是朝着高传染性+低免疫抗性或低传染性+高免疫抗性的方向进化。除了Beta和Kappa等有限变异外，变异的病毒感染性和免疫耐药性通常是不相容的。Omicron变体具有最高的免疫抗性，但仅在一种测试细胞系中显示出高传染性。

图1. SARS-CoV-2变体的传染性和单克隆抗体中和活性揭示了SARS-CoV-2 S蛋白的进化动态(图源自Science Translational Medicine)

为了对经历不同进化途径的变异提供跨支免疫，研究人员设计了一种新的泛疫苗抗原(pan-vaccine antigen，Span)。Span是通过分析NCBI数据库中Delta变体出现之前的2675个SARS-CoV-2 S蛋白序列的同源性而设计的。精细的Span蛋白在给定位置具有高频残基，反映了序列进化中的跨进化支的普遍性。与野生型(prototype wild-type，Swt)原型疫苗相比，当给小鼠接种时，诱导血清对新出现的变异的中和活性降低，Span疫苗接种小鼠对广泛的变异产生了广泛的免疫，包括在我们的设计之后出现的变异。此外，用异种的Span增强剂对小鼠进行疫苗接种，可以完全防止Omicron变体的致命感染。

图2. Span增强疫苗保护小鼠免受BA.1变异挑战(图源自Science Translational Medicine)

总之，这项研究结果强调了对抗SARS-CoV-2抗原突变的通用疫苗的重要性和可行性。该研究设计的泛疫苗抗原策略提供了针对跨支变异的保护，包括抗疫苗的Omicron变异，这突出了对抗SARS-CoV-2抗原漂移的潜在机会。因此，重新设计S蛋白抗原和优化我们的疫苗接种策略可以带来巨大的保护优势，这可能最终导致对现有和未来的SARS-CoV-2变体的广泛保护。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3332