molnupiravir或Paxlovid两款新冠病毒口服治疗药物上市以后，争议极大。尤其是后续一系列研究证实它们的效果越来越“差”。例如发现Paxlovid对40-65岁的感染人群无效了。事实上，这两款药物的抗新冠病毒作用，并没有随着病毒的变异而减弱，对最新的新冠病毒亚变体依然保持极为高效的抗病毒作用。但是临床上却经常“无效”了。此前香港的真实世界研究结果显示Paxlovid优于molnupiravir，见：香港真实世界研究结果显示Paxlovid治疗新冠病毒感染优于Molnupiravir

在10月8日，《柳叶刀》发布了中国香港关于两款新冠口服药对治疗奥密克戎感染有效性的真实世界研究。

在本次研究中，港大医学院的学者分析了2022年2月26日至6月26日期间，共1074856例新冠感染者的电子健康记录。不过，仅有11847人在社区门诊使用了新冠口服药molnupiravir或Paxlovid，他们大部分都属于新冠感染的高危人群——年龄超过60岁，且未完成疫苗接种。

经筛选后，共有4983名molnupiravir使用者和5542名Paxlovid使用者被纳入统计，其中9176人年龄大于60岁(87.1%)，完成全程疫苗接种的仅有2650人(22.4%)。

按年龄、性别、疫苗接种状态和基础身体状况，按1：10进行匹配对照组(感染后未使用特效药)，首先分析的是感染者的全因死亡率(包括其他疾病导致或自然死亡等)。

在平均约100天的随访期内：

molnupiravir治疗组的全因死亡率为17.9/100000人日(person-days)，相比对照组降低24%，Paxlovid治疗组则为4.2/100000人日，相比对照组降低66%。

在感染后的住院风险上，molnupiravir组与对照组无明显差异，大约有9%的molnupiravir使用者在感染后28天内需住院。但在入院后，molnupiravir将疾病进展风险降低了43%，院内死亡风险降低了47%。

而Paxlovid组的住院率仅约为3.9%，相比对照组风险降低了约24%。入院后，Paxlovid同样显著减少了疾病进展风险(43%)和死亡风险(75%)。

总体而言，在感染后28天内：molnupiravir治疗组的住院率、出院率和院内死亡率约为9%、6.4%和0.9%，对照组则分别为8.9%、5.5%和1.5%。Paxlovid治疗组的住院率、出院率和院内死亡率约3.9%、3.1%和0.2%，对照组则分别为5%、3.3%和0.7%.

28天内治疗组与对照组的疾病状态对比

本次研究的对照组中，仍有超9万名60岁以上老人并未用药。根据香港地区新冠临床管理指南，优先使用molnupiravir和Paxlovid的为初始感染症状轻微，但却具有疾病进展高危因素的人群，包括高龄、未接种疫苗或合并慢病等。

因此，除了新冠口服药物的使用，疫苗接种也有助于扭转局面。本次研究中，虽然molnupiravir并未降低感染者的住院风险，但仅在完成疫苗接种的亚组中分析时，molnupiravir则降低了34%的住院风险。

随刊还配发了评论，评论认为，2021 年 12 月，美国食品和药物管理局授予莫努匹韦和尼马瑞韦加利托那韦紧急使用授权，用于治疗经 PCR 确认的首例 SARS-CoV-2 感染的门诊患者(莫努匹韦年龄≥18 岁，≥12 岁)和 ≥ 40 kg 的儿童(尼马曲韦加利托那韦)，基于对关键随机安慰剂对照试验 MOVe-OUT1 和 EPIC-HR 2 的分析。 两项研究均包括未接种疫苗的门诊患者在症状出现后 5 天内接受抗病毒药物治疗在三角洲(B.1.617.2)激增期间。参与者被认为有患严重 COVID-19 的风险，尽管他们相当年轻(在 MOVe-OUT 中 82·8% 年龄 <60 岁，在 EPIC-HR 中 87·2% 年龄 <65 岁)，其严重程度的主要风险因素是超重(73·7% 的参与者在 MOVe-OUT 中的 BMI >30 kg/m2，80·5% 的参与者在 EPIC-HR 中的 BMI >25 kg/m2)。在这些人群中，两种抗病毒药物都与住院或死亡的相对风险显着降低相关：莫努匹韦降低了 30%，尼马瑞韦加利托那韦降低了 89%。在 2022 年广泛使用这些抗病毒药物后，需要进一步的真实世界数据来完善这些结果并测试它们在各种条件下的有效性。

Carlos Wong 及其同事报告了在 omicron (B.1.1.529) 子变体 BA.2.2 浪潮期间在香港进行的大规模、真实世界的回顾性队列研究的结果。与当地指南一致，作者纳入了有严重疾病风险的门诊患者，以评估早期使用莫努匹韦和尼马瑞韦加利托那韦(症状出现后 5 天内)的有效性。数据是通过电子病历收集的，并与卫生部的疫苗接种记录交叉引用，利用了当地健康数据几乎完整的覆盖范围。使用基于年龄、性别、确诊 SARS-CoV-2 感染日期、查尔森合并症的倾向评分，将 4983 名莫努匹韦使用者与 49 234 名非使用者进行匹配，将 5542 名尼玛瑞韦加利托那韦使用者与 54 672 名非使用者进行匹配指数评分和疫苗接种状态。所有纳入的患者均来自香港地区。在莫努匹韦使用者中，1880 人中有 955 人(51%)为女性，平均年龄为 80·8 岁。在 nirmatrelvir 加利托那韦的使用者中，924 人中有 462 人(50%)为女性，平均年龄为 77·2 岁。在对照组中，14810 人中有 7310 人(49%)为女性，平均年龄为 74·3 岁。在事件发生时间倾向评分匹配模型中，早期使用莫努匹韦与降低全因死亡率相关(主要结果;风险比 0·76 [95% CI 0·61–0·95];p =0·013)，但对 COVID-19 相关住院无显著影响(0·98 [0·89–1·06];p=0.·8)，并且与早期使用尼马瑞韦加利托那韦相关全因死亡率(0·34 [0·22–0·52];p<0·0001)和住院率(0·76 [0·67–0·86];p<0·0001 )。总体而言，莫努匹那韦组全因死亡风险降低了 24%，尼马瑞韦加利托那韦组降低了 66%。通过病例对照模型在敏感性分析中获得了类似的结果。完全接种疫苗的参与者的亚组分析显示住院人数减少(0·66 [0·42-1·02]，对于莫努匹韦 p=0·063，和 0·71 [0·51-1·01]，p= nirmatrelvir + ritonavir 为 0·056)，而 molnupiravir 对死亡率的影响不显着，并且由于致死事件数量少，因此 nirmatrelvir + ritonavir 无法评估。本研究具有观察性回顾性研究的固有局限性。值得注意的是，可能存在自我报告偏差，因为无症状或轻度症状患者可能没有就医，导致高估抗病毒治疗效果。

这项研究从大量社区居民(85% 的参与者年龄 > 60 岁)中获得了临床实践的相关数据，其中两种抗病毒药物在预防全因死亡率方面的功效得以维持，并且尼马瑞韦加利托那韦与降低在住院期间。在以色列进行的另一项现实世界的大规模回顾性研究得出结论，在 SARS-CoV-2 感染的前 5 天内开始使用尼马曲韦加利托那韦与显着降低进展为严重 COVID-19 或死亡的风险有关。 4此外，结果表明两种抗病毒药物在 omicrion 子变体 BA.2.2 占主导地位期间均具有抗病毒活性，正如先前在 nirmatrelvir 加利托那韦 4 的子变体 BA.1 激增期间观察到的那样，并在体外得到证实。5、6 此外，在完全接种疫苗的参与者中有了突破性的 COVID-19，在接受抗病毒药物治疗时住院率降低，并且比其他地方报道的 nirmatrelvir 加利托那韦的住院率更低。4 这一发现提出了一个问题：对于经常发生的突破性 COVID-19 门诊患者，应该选择哪种抗病毒药物在广泛的疫苗覆盖范围内。在具有突破性 COVID-19 的门诊患者或联合试验中，或当使用这些抗病毒药物作为比较剂的新口服疗法可用时，需要进行进一步的前瞻性研究。在其他地方报道过 7, 8 的尼马曲韦加利托那韦 5 天疗程后出现反弹疾病，此处未记录。

评论认为，继续收集和传播有关 COVID-19 抗病毒药物有效性和安全性的数据对于面临严重疾病风险的人群非常重要。

原始出处：

Carlos K H Wong, et al.Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study。DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01586-0

Charles Burdet,Florence Ader.Real-world effectiveness of oral antivirals for COVID-19