在一项新的研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所、斯克里普斯研究所和加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员发现了免疫系统如何能够转变为一种抗体制造机器，能够中和目前最难以捉摸的病毒之一：HIV。相关研究结果于2022年9月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Long-primed germinal centres with enduring affinity maturation and clonal migration”。

科学家们曾经认为，制造抗体的B细胞只花了几周时间来完善它们对付病毒威胁的武器装备。如今，这项新的研究表明，一种“缓慢给送、剂量递增”的疫苗接种策略可以促使B细胞花几个月的时间来突变和进化它们对抗病原体的抗体。这一发现是朝着开发有效、持久的疫苗来对抗病原体(如HIV、流感病毒、疟原虫和SARS-CoV-2)迈出的重要一步。

论文通讯作者、拉霍亚免疫学研究所教授Shane Crotty博士说，“这表明，如果你给它机会，免疫系统可以做真正非凡的事情---就某些疫苗而言，耐心真的是一种美德。”

体内免疫细胞进化

大多数病原体对免疫系统来说是陌生的。它们是不受欢迎的访客，身上覆盖着陌生的蛋白。当身体的树突细胞看到这些奇怪的蛋白时，它们向“辅助性”T细胞发出信号，开始训练免疫细胞军队。

B细胞得到了入侵者接近的信号，它们显示出来自该入侵者的分子标志物(称为抗原)。B细胞想要制造有效的抗体来中和入侵者，所以它们前往一个特殊的地方：生发中心。

生发中心是在整个身体的特殊“淋巴组织”中形成的微观结构。生发中心对于对抗病原体至关重要，因为它们给B细胞提供了一个突变和测试它们产生的抗体的地方。人们称生发中心是“抗体进化的引擎”。随着时间的推移，那些不能突变和改善它们产生的抗体的B细胞被淘汰了。产生有用突变的B细胞则被送入体内进行战争。

Crotty说，“这真地是一种进化。这个过程非常有效，产生的抗体结合病毒的能力提高了1000倍。”

生发中心活得快，死得早

生发中心也好比是原始的临时店铺。一旦威胁过去了，生发中心就会解体。还没有人确切地知道为什么生发中心会解体，但一定有某种分子信号宣告了它的终结。

对于Crotty实验室来说，一个大问题是如何让生发中心保持更长时间的开放。时机很重要，因为有些病原体只能被罕见的、高度特异性的抗体所中和。

HIV就是这样一个难缠的客户。HIV披着一层糖分子的隐形斗篷，而且这种病毒在进入细胞时可以改变它的形状。这种隐蔽性和这种变形能力使得免疫细胞很难发现HIV上有用的抗原靶标。

因此，生发中心开始推出制造“低亲和力”抗体的B细胞。这些抗体不能以非常有效的方式结合和中和HIV。身体不是把扳手砸向HIV，而是向它扔棉球。HIV的结构变化也会导致可以非常紧密地结合错误的靶标的“高亲和力”抗体的出现。想象一下，神枪手试图通过射击一头愤怒的公牛的尾巴来阻止它。

持续较长时间的生发中心可增强抗体质量。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05216-9。

Crotty认为B细胞只是需要更多的时间来突变。Crotty说，“这需要很长的时间和许多细胞分裂，最终才会幸运地发生正确的突变之一。”这个想法是，B细胞在生发中心突变和完善自身的时间越长，B细胞就越有可能幸运地产生靶向HIV的广泛中和抗体。

一种缓慢而稳定的疫苗接种策略

多年来，Crotty和他在拉霍亚免疫学研究所传染病与疫苗研究中心以及斯克里普斯研究所领导的HIV/AIDS疫苗开发联盟(CHAVI-ID)中的合作者，一直致力于解决HIV疫苗的难题。Crotty实验室共同领导了一些关键性的研究，涉及有前途的新疫苗成分的使用以及如何最好地激活B细胞来对抗HIV。

这项新研究揭示了延长B细胞在生发中心进化的时间的重要性：美国杜兰国立灵长目研究中心的研究合作者每两天给恒河猴进行一次免疫接种，为期12天。这一系列的七次接种疫苗包含了剂量递增的HIV抗原，以便让免疫系统学会靶向HIV。

论文共同第一作者、拉霍亚免疫学研究所博士后Harry Sutton解释说，“这种模式比单一的免疫接种更能模拟自然感染。”另一名论文共同第一作者为Jeong Hyun Lee博士。

一组恒河猴没有再次接种疫苗，但另外两组恒河猴在10周后接受了加强疫苗接种。这些作者随后通过检查这些恒河猴的淋巴结来追踪免疫反应。他们还监测了生发中心的B细胞发育。他们的研究显示，生发中心保持活跃，B细胞在最初的七针系列疫苗接种后的六个月内继续进化。正如Sutton指出的那样，这项研究被设定为在六个月后结束，但如果该研究继续下去，生发中心可能会持续更长时间。

那么高度进化的B细胞是如何衡量的呢?这些作者进行了基因测序分析，以分析免疫细胞记忆和抗体结合能力。

他们发现，接种了七针系列疫苗但未接种加强疫苗的恒河猴在六个月后有一个稳定和持久的抗HIV抗体群体。这些未接种加强疫苗的恒河猴也有更多的免疫细胞(滤泡辅助T细胞)准备好识别HIV抗原并启动B细胞进行战斗。接种加强疫苗的恒河猴在接种加强疫苗后确实出现抗体数量的第二次“高峰”，但它们最终没有获得同样高质量的抗体。

这种缓慢给送、剂量递增的策略得到了回报。大剂量的抗原可能给了免疫系统足够的病毒“味道”，使生发中心准备好保持开放，并促使B细胞尽可能长时间地进化以应对感知到的威胁。

更好疫苗的下一步

说到接种对抗HIV的疫苗，时机似乎真地是长期保护的关键。过早地接种加强疫苗可能会打断一个已经有效的过程。Crotty 说，“你想启动免疫反应，然后让它完成它的工作。在进行加强疫苗接种之前，让它尽可能多地尝试和进行抗体进化。”

当然，12天接种7次的方案对大多数人来说是不现实的。Sutton，“如果你想给受HIV严重影响的地区---主要是撒哈拉以南非洲地区---的人注射HIV疫苗，你不能指望人们持续两周每两天来注射一次疫苗。因此，我们如何能用较少的疫苗接种次数来重现这些发现呢?”

这些作者如今正在研究他们是否能够通过接种两次疫苗而不是次疫苗达到同样的抗体质量。他们还在研究他们是否能设计一种mRNA疫苗，通过长期缓慢地产生抗原来激发相同的B细胞进化。

长寿的生发中心也可能被证明对对抗COVID-19非常重要。正如Crotty解释的那样，最初的COVID-19疫苗在让身体迅速产生靶向早期SARS-CoV-2变体的高亲和力抗体方面做得很好。来自Crotty实验室的研究表明，针对SARS-CoV-2的B细胞至少在四个月内不断进化，使它们有机会变得更加有效。

不幸的是，针对较新的SARS-CoV-2变体---比如Omicron和Omicron BA.1---的抗体保护作用有所下降。Crotty对研究较长时间的疫苗给送方法可能有什么帮助非常感兴趣。

Crotty说，“我们的新研究表明，如果你想获得针对SARS-CoV-2变体的真正良好的中和抗体，这些持续较长时间的生发中心可能是做到这一点的方法。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料：

1. Jeong Hyun Lee et al.Long-primed germinal centres with enduring affinity maturation and clonal migration. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05216-9.

2. The longer the bootcamp, the better the antibodies: Scientists test new vaccine strategy to help the body target HIV

https://medicalxpress.com/news/2022-09-longer-bootcamp-antibodies-scientists-vaccine.html