前 言

EB病毒(Esptein-Barrvirus，EBV)是一种嗜人类淋巴细胞疱疹病毒，在人群内感染非常普遍，且建立终身潜伏感染[1]。原发性EBV感染后，可导致患者出现传染性单核细胞增多症(IM)或无明显症状。除此之外，EBV还跟肿瘤疾病相关(如鼻咽癌)，甚至还会出现EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)等非肿瘤性重症疾病，严重时可致命。

案例经过

患者女，76岁，因无明显诱因出现纳差，伴四肢乏力且发热入院治疗。查血：WBC 6.47×109/L，RBC 4.18×1012/L，HGB 123g/L，PLT 49×109/L、N 57.7%、M 25.7%、LDH 555U/L、CRP 8.24mg/L、PCT 0.24ng/mL、TG 5.54mmol/L、FG 2.34g/L、APTT 34.90s(对照31.40s)。

第二日，管床医生行骨髓穿刺检查，以排查单核细胞比例增高及血小板减少原因。骨髓图片结果提示骨髓见3%异淋样细胞，外周可见3%异型淋巴细胞;骨髓单核细胞比例增高，且骨髓内可见1.5%吞噬细胞，且见噬血现象(图1、2、3)。

图1：骨髓见异淋样细胞(10×100)

图2 吞噬中性粒细胞和血小板的噬血细胞(10×100)

图3 骨髓涂片报告

随后寻求血液内科会诊，结合患者来诊时高甘油三脂血症、LDH增高、发热、血细胞减少，需注意噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)倾向可能，建议完善铁蛋白检查，并密切监测血常规结果。如血象进行性下降，病情有恶化表现，必要时可复查骨髓涂片。

第三日主管医生随即进行病原学以及铁蛋白检查，查血浆EBV核酸为：1.05×105 copy/mL，铁蛋白：5985.00μg/L，结合临床判定为活动性EBV感染，并进行伐昔洛韦+激素抗病毒治疗，同时运用TPO来提高患者血小板计数。经治疗后，近9日患者PLT提升至82×109/L，但WBC下降至3.32×109/L，且仍有反复低热，遂转至血液内科进下一步诊治。

患者于第13日转至血液内科后继续上述治疗，效果不佳。与第16日复查患者同时复查铁蛋白、血脂、凝血功能及骨髓涂片结果：铁蛋白为11794.00μg/L，TG：4.36mmol/l，Fg：1.77g/L，APTT：59.0s(对照34.0s);骨髓涂片结果，提示巨噬细胞比例增高，可见6.5%嗜血细胞;可见22.5%不明细胞，大部分形态似异常淋巴细胞(图4、5、6、7);骨髓病理及流式细胞学检查提示未发现明显异常(图8、9)。结合之前检查结果，诊断EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)。

图4 异常淋巴细胞(10×100)

图5 双核异常淋巴细胞(10×100)

图6 吞噬中性粒细胞和血小板的噬血细胞(10×100)

图7 吞噬血小板和成熟红细胞的噬血细胞(10×100)

图8 骨髓病理结果

图9 骨髓流式细胞学检查

与家属交代病情后，开始行地塞米松+丙球+依托泊苷(VP-16)治疗方案。随后17天内一度铁蛋白下降至983.70μg/L，但随后一直维持在>15000μg/L;而Fg下降至0.97g/L，虽一直输注新鲜血浆，仍无法纠正。患者后期出现化疗后骨髓抑制、脓毒症休克，经积极抗感染、抗休克及器官支持等治疗，患者白细胞仍未能上升，病情逐渐恶化，最后患者与第33日因多器官功能衰竭宣布临床死亡。

案例分析

HLH是一种免疫介导的危及生命的疾病，包括原发性HLH及继发性HLH。原发性HLH是与遗传相关。而继发性HLH常以感染、肿瘤、风湿等多种病因启动免疫活化机制所引起一种反应性疾病，其中感染性相关HLH是继发性HLH最常见的形式，而EBV感染又是最常见的诱因。

对于HLH诊断标准，符合两条任意一条即可诊断：

(1)分子诊断符合HLH

(2)符合以下8条中5条以上：

①发热(体温>38.5℃，持续>7d);

②脾大;

④高甘油三酯或(和)低纤维蛋白血症：甘油三酯>3mmol/L，纤维蛋白原<1.5g/L;

③血细胞减少(累及外周血两系及三系)：血红蛋白<90g/L，血小板100×109/L，中性粒细胞计数<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;

⑤在骨髓、脾脏、肝脏或者淋巴结里找到嗜血细胞;

⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L;

⑦NK细胞活性降低或缺如;

⑧sCD25(可溶性白介素-2受体)升高[2]

该患者因发热伴四肢乏力且血小板减少入院，与第1、2、3日行相关检查。其中①PCT、CRP等与细菌感染指标相关不高②血浆中EBV核酸阳性，提示活动性EBV感染③骨髓穿刺结果提示见少量异淋样细胞及噬血细胞，流式及病理结果均为发现明显异常④铁蛋白、甘油三酯、LDH增高，但仅见血小板一系血细胞减少，结合上述检查患者为EBV感染，且有合并HLH可能。

随后对患者使用激素+抗病毒治疗，患者PLT开始回升，但患者仍有发热，疾病仍在活动。直到第9日WBC总数下降，已达到HLH诊断标准。第14日加入VP-16和丙球进行化疗，同时对患者输注PLT、新鲜血浆等维持治疗。但因病情逐渐加重，虽经呼吸循环支持、加强抗感染、积极输注成分血等治疗措施，最后因多器官功能衰竭死亡。

总 结

对于不明原因引起发热的患者，首先需积极寻找病原体，细菌感染可通过相关指标以及血培养提示，病毒则可通过核酸检测方式去提示。如若未找到相关病原体，须排除血液、风湿等疾病可能。

EBV感染的患者可无临床症状，但如若观察到患者出现发热、且出现血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白血症和铁蛋白升高时，警惕出现HLH可能，并向临床提示。

参考文献

[1]全国儿童EB病毒感染协作组.EB病毒感染实验室诊断及临床应用专家共识[J].中华实验和临床病毒学杂志，2018，32(1)

[2]噬血细胞综合征中国专家联盟.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J].中华医学杂志，2018，98(2)