在一项新的研究中，来自杜克大学、北卡罗来纳大学和弗吉尼亚大学的研究人员鉴定出确定了caspase-7背后的功能，这种酶是细胞自我毁灭程序的一部分。虽然人们已经知道这种酶参与了这个过程，但它的确切功能一直不清楚。相关研究结果于2022年6月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Caspase-7 activates ASM to repair gasdermin and perforin pores”。

论文通讯作者、杜克大学医学院免疫学系教授、分子遗传学与微生物学系教授Edward Miao博士说，这些作者发现caspase-7启动了一系列鲁布-戈德堡(Rube Goldberg，指的是用复杂办法做成简单事情)事件，使细胞以有序的方式死亡。有序的细胞死亡对免疫反应至关重要。然而，如果没有这种酶，垂死的细胞可能会猛烈爆裂，并造成附带损害。

Miao说，这项新的研究为探索令人兴奋的治疗应用可能性奠定了基础，特别是如果caspase-7能够被强化或阻断。

Miao说，“关于我们细胞的基本组成部分、它们的作用和原因，我们仍有许多需要了解。如果我们能揭开这个蓝图，它可能成为了解疾病在体内如何移动的图谱，让科学家们设计出更精确的行动计划。随着发现caspase-7在细胞中的作用，我们离完整的图谱又近了一步。”

在这项新的研究中，这些作者发现caspase-7在细胞死亡中充当了一个计时装置。它激活了一种叫做酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase, ASM)的蛋白，随后ASM启动了一种细胞膜修复机制，这反过来又给了细胞足够的时间在死亡前将它的事务处理好。

为了确定酶caspase-7的功能，这些作者在经过基因修饰的小鼠和体外培养的肠道组织中研究了不同的感染模型。他们研究了caspase-7在两种类型的有序细胞死亡---挤压(extrusion)和细胞凋亡(apoptosis)---中的作用。

在鼠伤寒沙门氏菌感染期间，Caspase-7对有效的肠上皮细胞挤压是必需的。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04825-8。

在不同的病原体--沙门氏菌、李斯特菌和一种叫做色杆菌(Chromobacterium)的罕见病原菌---的情况下，caspase-7的作用是不同的。

对于沙门氏菌，细胞经历了一种称为挤压的有序细胞死亡方式。在这种情况下，这些作者发现caspase-7的缺失导致了健康细胞的不必要的死亡，这是附近受感染的细胞未能脱离它们的邻居或从它们的邻居中挤出所造成的附带损害。

对于色杆菌和李斯特菌，垂死的受感染细胞通常会经历一个叫做细胞凋亡的过程。缺乏caspase-7使这些细菌能够在免疫系统的攻击中存活下来，可能是因为受感染的宿主细胞在爆裂前没有完成一些细胞凋亡任务。

Miao说，如果可以操纵caspase-7，那么一种潜在的应用是探究将这种酶作为细胞死亡的引爆器来规避抗生素耐药性的可能性。

抗生素是对抗感染的一种标准和广泛的方法，但病原菌已经设计出适应和抵抗它们的策略。他说，“抗生素没有考虑到每个病原菌都有自己的策略---有些病原菌生活在细胞外，有些生活在细胞内。如果病原菌在细胞内，那么你可以强化caspase-7，让受感染的细胞以正确的方式死亡。如果你知道病原菌正在使用的逃避策略，那么你可以通过将这种酶调整到正确的方向来帮助免疫系统。”

Miao说，“另一方面，如果病原菌在宿主细胞外游走，而且这些细胞正在不适当地爆裂，也许我们可以墙高caspase-7来维持它们的生命力，从而防止过度损害。”他指出，这种方法可能对败血症有效。

Miao说，这种酶也可能在触发免疫系统对抗癌症方面发挥重要作用。Miao说，“癌细胞可能正在操纵一系列鲁布-戈德堡事件，并以一种有序的方式死亡。当免疫系统前来查看时，它看到一切似乎都很有秩序，然后就离开了。如果能阻止这些鲁布-戈德堡事件，而不是把自身扮得整齐，肿瘤细胞就会直接死在地板上。这可能会引起免疫系统的警觉和激活。理论上，这可能导致免疫系统攻击它本来会忽略的肿瘤。”(生物谷Bioon.com)

参考资料：

Kengo Nozaki et al.Caspase-7 activates ASM to repair gasdermin and perforin pores. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04825-8.