背景:冠状病毒疾病19(新冠肺炎)导致从上呼吸道症状到严重呼吸衰竭和死亡的广泛临床疾病。一些血浆生物标志物——如白细胞介素(IL)-6、C-反应蛋白(CRP)、D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)和铁蛋白等——已被研究作为疾病严重程度和预后的标志。许多引起高度关注的血浆生物标志物反映了全身性炎症、免疫调节障碍或凝血病和内皮激活，但不是肺上皮损伤的特异性。此外，它们与病毒载量和复制动力学的关系需要进一步研究。尽管在严重的新冠肺炎感染中免疫反应失调，但与呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的其他原因相比，新冠肺炎肺炎的特点是全身炎症相对较少。尸检研究表明，即使在以多器官损害为特征的新冠肺炎病例中，肺也是病毒感染的主要部位。然而，尚不清楚肺上皮损伤如何与病毒负荷、宿主对感染的炎症反应或两者相关。更好地了解肺上皮损伤、基线疾病严重程度、病毒负荷、免疫反应和临床结果之间的关系，可能有助于识别呼吸恶化风险最高的患者，并可能有助于识别针对肺损伤的治疗效果的替代标志物。

        晚期糖基化终产物受体(RAGE)及其可溶性形式sRAGE主要由I型肺泡细胞表达，并已被充分表征为肺I型肺泡上皮细胞损伤的标志物和ARDS的诊断和预后生物标志物。尽管RAGE与肺外多种急性和慢性炎症过程有关，但急性肺损伤(ALI)患者血浆RAGE水平升高对肺损伤的特异性高于其他全身炎症标志物。与ALI/ARDS相反，sRAGE在非ARDS肺炎(包括新冠肺炎肺炎)中的作用尚未得到很好的描述。有限的先前研究表明，血浆年龄升高与新冠肺炎肺炎患者的不良结局之间存在关联，但这些研究集中于临床试验以外的队列中的短期结局，没有测量病毒载量或抗体。

        本研究的总体目标是在一个多中心、前瞻性、随机对照的中和性单克隆抗体bamlanivimab住院患者试验中，在一个特征明确的受试者队列中测量血浆sRAGE。在该试验中，受试者随机接受bamlanivimab (7000 mg)活性单克隆抗体治疗或安慰剂治疗，并随访90天，观察持续恢复的主要结果。在初步试验中没有观察到治疗效果。除了研究药物外，这些患者还接受了高水平的支持治疗。血浆病毒核衣壳抗原水平和内源性抗体的存在被测量，提供了病毒负荷和免疫反应的详细信息，这是以前没有研究过的与sRAGE相关的信息。目的是调查1)基线sRAGE和其他与新冠肺炎严重程度相关的基线变量(包括病毒抗原水平)之间的关系2)基线血浆sRAGE和基线需氧量以及临床结果之间的关系。我们假设较高的基线sRAGE与较高的病毒负荷、较高的基线需氧量和较低的天恢复可能性相关。

        方法:在为住院新冠肺炎患者进行的bamlanivimab ACTIV-3/TICO试验的参与者中测量基线水平。Spearman等级相关用于评估sRAGE和其他血浆生物标志物(包括病毒核衣壳抗原)之间的关系。使用精细灰色模型对基线补充氧需求、抗原水平、阳性内源性抗核衣壳抗体反应、性别、年龄、体重指数、188bet在线平台网址 、肾功能损害、皮质类固醇治疗和log2转化的IL-6水平进行调整，以评估基线年龄和持续恢复时间之间的关系。用校正了相同因素的Cox回归来评估年龄和死亡率之间的关系。

        结果:在277名参与者中，基线sRAGE与病毒血浆抗原浓度密切相关(r = 0.57)。sRAGE与全身炎症的生物标志物如IL-6 (r = 0.36)和CRP (r = 0.20)之间的相关性较弱。与较低四分位数的参与者相比，血浆sRAGE最高四分位数的参与者具有显著较低的持续恢复率(调整恢复率比0.64 [95% CI 0.43-0.90])和较高的未调整死亡风险(HR 4.70 [95% CI 2.01-10.99])。

        图1 log2——转换后的血浆sRAGE浓度(pg/mL ),跨越基线氧需求水平。水平线代表中位数，方框代表上下四分位数。下须代表下四分位数1.5 IQR内的最低值，上须代表上四分位数1.5 IQR内的最高值。

        图2 持续恢复(虚线)和死亡(实线)的累积发生率，按sRAGE ≥ 6800 pg/mL与< 6800 pg/mL分层。持续恢复的p值代表格雷检验。死亡率的p值代表未经调整的Cox比例风险模型的对数秩检验。

        结论:住院的非通气新冠肺炎患者血浆sRAGE升高是临床疾病严重程度和血浆病毒载量的指标。最高四分位数的血浆年龄与较低的持续恢复可能性和较高的未调整死亡风险相关。这些新的发现表明血浆sRAGE可能是新冠肺炎预后和临床试验富集的有前途的生物标志物。

        原文出处：WickKD,SiegelL,NeatonJD,et al.RAGE has potential pathogenetic and prognostic value in non-intubated hospitalized patients withCOVID-19.JCI Insight2022 Mar 17