多年来，公共卫生专家一直在发出警告：人类与细菌共存的下一个阶段将是一个黑暗的未来，新出现的菌株将使曾经强大的抗生素失去作用。联合国最近预测，除非开发出新的药物，否则在未来十年内，多药耐药性感染将迫使多达2400万人陷入极端贫困，并在2050年前造成每年1000万人死亡。

        科学家们对在医院里传播的一大群细菌特别担心，它们不仅能躲避青霉素和四环素等畅销药物，甚至还能躲避一种长期以来作为最后选择的重要抗生素---粘杆菌素(colistin)。当粘杆菌素失效时，往往就没有有效的抗生素来治疗耐多药性感染的患者。

        如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员报告了他们发现的一种化合物，它有可能战胜粘杆菌素耐药性。 在动物实验中，这种潜在的抗生素高度强效地抵抗危险的机会性病原体，比如鲍曼不动杆菌(医疗机构中最常见的感染原因)。这一发现可能会开发出一类新的抗生素，以对抗对其他治疗方法没有反应的菌株。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“A naturally inspired antibiotic to target multidrug-resistant pathogens”。论文通讯作者为洛克菲勒大学的Sean F. Brady博士。

        进化战争

        长期以来，粘杆菌素在畜牧业中被大量使用，最近又被用于临床。过度使用被认为给细菌带来了强劲的进化压力，迫使它们发展新的特性以生存。因此，一些细菌物种已经获得了一种叫做mcr-1的新基因，它可以逃避粘杆菌素的毒性，使这些细菌对这种药物产生耐药性。

        粘杆菌素耐药性传播很快，部分原因是mcr-1位于质粒上，其中质粒是一种环状DNA，不属于细菌基因组的一部分，可以很容易地从一个细菌细胞转移到另一个细菌细胞。论文第一作者、Brady实验室博士后研究员Zongqiang Wang说，“它从一个细菌菌株跳到另一个，或者从一名患者跳到另一名。”

        Wang和他的同事们想知道是否有天然化合物可以用来对抗粘杆菌素耐药性的细菌。在自然界中，细菌不断地竞争资源，产生新的策略来挫败邻近的菌株。事实上，粘杆菌素本身是由一种土壤细菌生产的，用于消灭竞争对手。如果对手通过获取mcr-1来抵抗粘杆菌素的攻击，那么一些微生物可能随后获得新的突变，从而产生一种能够杀死mcr-1阳性细菌的粘杆菌素新版本。

        Brady说，“我们着手寻找土壤细菌可能已经进化出的天然化合物，以对抗它们自己的粘杆菌素耐药性问题。”

        类似于粘杆菌素，但更好

        Brady及其研究团队使用了一种创新方法，避开了传统抗生素发现方法的局限性。他们没有在实验室中培养细菌并寻找它们产生的化合物，而是在细菌的DNA中搜索相应的基因。

        在对1万多个细菌基因组进行筛选时，他们发现了35组基因，他们预测这些基因将产生类似于粘杆菌素的结构。其中的一组基因看起来特别有趣，因为它们包括的基因与产生粘杆菌素的基因有足够大的不同，这表明它们将产生一种功能不同的粘杆菌素版本。

        提出的macolacin生物合成途径，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04264-x。

        在进一步分析这些基因时，Brady团队能够预测这种粘杆菌素新版本的结构，他们将它命名为macolacin。他们随后用化学方法合成了这种从未见过的粘杆菌素版本，产生了一种新的化合物，而不需要从它的天然来源中进行提取。

        在实验室实验中，macolacin被证明对几种类型的粘杆菌素耐药性细菌有效力，包括具有内在耐药性的淋病奈瑟菌，这种病原体被美国疾病控制预防中心(CDC)列为最高级别的威胁。 另一方面，粘杆菌素似乎对这种细菌完全没有作用。

        接下来，Brady团队在感染了粘杆菌素耐药性的XDR鲍曼不动杆菌(另一种最高级别的威胁性病原体)的小鼠身上测试了这种新的化合物。接受优化的macolacin注射的小鼠在24小时内完全清除了感染，而那些用粘杆菌素或安慰剂治疗的小鼠至少保留了最初感染时存在的相同数量的细菌。

        Brady说，“我们的研究结果表明macolacin有可能被开发成一种药物，用来对付一些最麻烦的耐多药病原体。”

        在另一项近期发表在Nature Microbiology期刊上的研究中，Brady实验室使用类似的方法来探索不同类别的抗生素，即所谓的甲基萘醌结合抗生素(Menaquinone-binding antibiotics, MBA)。他们报道在小鼠身上，他们发现的新MBA对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有效，这是医疗机构中另一个危险感染的原因(Nature Microbiology, 2021, doi:10.1038/s41564-021-01013-8)。

        Wang补充说，用于发现macolacin的基于进化的基因组挖掘方法也可以应用于其他耐药性问题。他说，“原则上，你可以在细菌DNA中搜索任何已知的因耐药性菌株的出现而变得无效的抗生素的新版本。”   (生物谷 Bioon.com)

        参考资料：

        Zongqiang Wang et al.A naturally inspired antibiotic to target multidrug-resistant pathogens. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04264-x.

        Lei Li et al.Identification of structurally diverse menaquinone-binding antibiotics with in vivo activity against multidrug-resistant pathogens. Nature Microbiology, 2022, doi:10.1038/s41564-021-01013-8.