颅内感染是神经外科患者常见的并发症之一，术后感染率为0.3%～10%。近年来，革兰阴性杆菌所致术后颅内感染不断增多，其所占比例从12%上升到了27%，尤其是鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii，Ab)，已成为革兰阴性杆菌中最常见的病原菌之一。

        Ab可以在医院环境中长期存活，其黏附性强，有极强的克隆传播能力以及获得耐药性的能力，Ab对碳青霉烯类药物的耐药率逐年上升，因此出现多重耐药Ab(multidrug-resistantAb，MDR-Ab)和广泛耐药Ab(extensivelydrug-resistantAb，XDR-Ab)，甚至出现可怕的全耐药Ab(pandrug-resistantAb，PDR-Ab)，已被美国传染病协会认定为“超级细菌”。

        有文献资料显示，神经外科术后脑膜炎中Ab所致脑膜炎占3.6%～11.2%，其致死率为15%～71%，已成为全球抗感染领域的巨大挑战。Ab颅内感染的治疗难点包括抗菌药物的选用、使用方式、剂量以及是否需要脑脊液引流等，尚需规范化的治疗方案。因此，本文对MDRAb和XDR-Ab颅内感染的治疗进行综述，介绍了这类颅内感染的抗感染治疗(包括舒巴坦钠/舒巴坦钠的复合制剂、替加环素、多黏菌素类抗菌药物和其他抗菌药物)、脑脊液引流和脑室灌洗，旨在为临床医生提供参考。

1.抗感染治疗

        根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识解读》，Ab感染的治疗原则应综合考虑病原菌的药物敏感性、严重程度、感染部位、患者病理生理状况和抗菌药物的作用等，其抗菌药物选择包括：①非MDR-Ab感染，可根据药物敏感试验结果选用β-内酰胺类抗菌药物;②MDR-Ab感染，根据药物敏感试验结果选用氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦或碳青霉烯类抗菌药物，可联用氨基糖苷类抗菌药物或氟喹诺酮类抗菌药物;③XDR-Ab感染，常采用两药联合甚至三药联合方案治疗，如以舒巴坦钠或含舒巴坦钠的复合制剂或多黏菌素或替加环素为基础，联合碳青霉烯类抗菌药物、米诺环素或多西环素、喹诺酮类或氨基糖苷类等。

        此外，颅内MDR/XDR/PDR-Ab感染治疗中除细菌耐药性逐年升高和需联合用药外，还面临抗菌药物血脑屏障透过率低的问题。虽文献报道在炎症状态下血脑屏障通透性增加，药物透过血脑屏障的能力增强，但Ab所致颅内感染相关抗菌药物治疗方案需大剂量、长疗程和多药物联合，易造成肝肾功能和凝血功能异常、抗菌药物相关性腹泻及癫痫发作等不良反应，同时全身系统性静脉给药难以到达中枢神经感染部位并达到有效浓度，故有学者提出鞘内或脑室内注射抗菌药物，其可快速提高脑脊液中抗菌药物浓度，疗程短，迅速起效，且可避免大剂量静脉用药引起的并发症。

        此外，高建国等回顾性分析50例Ab颅内感染，发现鞘内注射是预后良好的独立影响因素。但也有学者认为抗菌药物鞘内或脑室内注射易诱发癫痫，现阶段的疗效和安全性循证证据有限，且美国食品药品监督管理局也未批准抗菌药物用于鞘内或脑室内注射。但还有学者认为在细菌多重耐药日益严重且无其他有效治疗方案时，鞘内或脑室内注射给药的方式应被考虑。以下将对相关抗菌药物的选用、使用方式及剂量进行分类整理。

        1.1舒巴坦钠/舒巴坦钠的复合制剂

        1.1.1静脉注射

        舒巴坦钠可抑制β-内酰胺酶，不可逆结合细菌的青霉素结合蛋白，使其抗菌能力增强。文献报道静脉注射舒巴坦制剂后，未患脑膜炎患者的脑脊液中舒巴坦制剂浓度百分比小于1%，而脑膜炎患者中为33%。早在2002年Cawley等就使用静脉注射氨苄西林舒巴坦成功救治1例Ab颅内感染的耐药患者。Sun等也报道了用氨苄西林舒巴坦每4小时2g第9～21天联合鞘内注射阿米卡星治疗12例Ab颅内感染患者，最终11例治愈。

        1.1.2鞘内或脑室内注射

        徐亦农等报道了1例患者虽然药物敏感试验结果显示对头孢哌酮舒巴坦敏感，但静脉治疗无效并且病情继续加重，给予鞘内及脑室内注射头孢哌酮舒巴坦后患者病情好转，由此可见鞘内联合脑室内用药治疗有效。

        1.2替加环素

        1.2.1静脉注射

        替加环素是新一代甘氨酰四环素类超广谱抗菌药物，对铜绿假单胞菌天然耐药，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均敏感，同时对多种耐药菌也有强抑菌作用。Kim等认为替加环素虽然可在人体中广泛分布，但其透过血脑屏障的能力差，仅为11%，不能用于耐碳青霉烯Ab所致脑膜炎。但另有研究显示在炎症状态下，血脑屏障通透性增加可使替加环素透过血脑屏障的能力增强。

        Tutuncu等报道了2例MDR-Ab所致颅内感染患者，他们经万古霉素联合美罗培南常规治疗无效后，改用静脉注射替加环素治疗21d后好转。Sipahi等回顾性分析了23例耐碳青霉烯但对替加环素敏感的Ab脑膜炎患者，所有患者均使用替加环素治疗(其中17例联合其他药物治疗)，70%的患者治疗有效，但有23%死于其他院内感染，生存率为43%，因此认为替加环素可能是院内耐药Ab脑膜炎抢救治疗的替代药物。

        1.2.2鞘内或脑室内注射

        替加环素静脉注射很难透过血脑屏障且达到有效的脑脊液药物浓度，2017年Lauretti等首次报道脑室内注射替加环素(4mg/d)且同时静脉滴注替加环素和美罗培南成功治疗XDR-Ab所致脑膜炎的病例。同年，Fang等报道1例XDR-Ab颅内感染患者，开始时静脉滴注联合脑室内注射替加环素(3mg/d)并静脉滴注头孢哌酮钠舒巴坦钠(每8小时2g)治疗，治疗6d后脑脊液培养仍见Ab，此后将替加环素脑室内注射剂量增至每12小时4mg，3d后脑脊液培养转为阴性，且无明显神经系统药物不良反应。

        国内学者Long等报道了用静脉联合脑室内注射替加环素且在脑室镜下清除脓肿成功救治1例颅脑术后MDR-Ab颅内感染患者，并在复习相关文献后发现，脑室灌洗和脑室内注射替加环素及多黏菌素可能是治疗MDR-Ab感染的一线治疗方法。近期焦永成等也报道了静脉联合鞘内注射5mg/d替加环素成功救治6例颅脑术后XDR-Ab颅内感染的患者。

        综上，根据上述文献，鞘内或脑室内注射替加环素的剂量通常为5～20mg/d，且无明显药物不良反应，但大多数为个案报道，故目前对于替加环素鞘内或脑室内给药的次数和剂量还没有统一标准。

        1.3多黏菌素类抗菌药物

        1.3.1静脉注射

        多黏菌素是由多黏类芽孢杆菌产生的一组多肽类抗菌药物，对大多数革兰阴性菌有抑制作用，目前多黏菌素B和E常用于临床治疗。2015年欧洲重症医学会关于重症监护室中Ab的预防和管理意见和2017年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南均建议对于耐碳青霉烯类的Ab感染者推荐选用多黏菌素。且我国2017年广泛耐药革兰阴性菌感染中国专家共识也指出对于XDR-Ab感染推荐以多黏菌素为基础时可与碳青霉烯类或替加环素联合。

        1.3.2鞘内或脑室内注射

        Markantonis等报道静脉注射多黏菌素后，患者脑脊液中该药浓度仅为血清浓度的5.1%～5.7%，为提高脑脊液中药物浓度，可选择鞘内或脑室内注射。早在2004年Benifla等就用多黏菌素E鞘内注射成功救治1例颅内Ab感染患者。2007年Falagas等、2008年RodríguezGuardado等、2010年Cascio等、2013年Moon等和2018年Guo等都报道了类似病例。

        但Karaiskos等指出鞘内或脑室内注射多黏菌素可能引起化学性脑室炎、脑膜炎、癫痫发作及马尾神经综合征等，他们复习1960年—2012年鞘内/脑室内注射多黏菌素治疗MDR/XDR-Ab颅内感染的文献，共36项研究81例病例，89%的病例最终治愈，其神经系统不良反应发生率为21.7%，这些不良反应主要是多黏菌素引起的无菌性化学性脑膜脑室炎，其可逆且大多由药物过量引起。

        此外，多黏菌素鞘内或脑室内注射对儿童来说也安全有效，2012年Piparsania等采用脑室内注射多黏菌素B(4万U隔天给药，疗程4周)联合静脉注射成功治疗了PDR-Ab脑膜/脑室炎的新生儿。另有研究表明，多黏菌素B的肾毒性及神经系统不良反应发生率低于多黏菌素E，因此优先推荐多黏菌素B。近年来，静脉联合鞘内或脑室内注射多黏菌素已成为治疗MDR/XDR-Ab颅内感染的趋势。

        2016年Fotakopoulos等报道34例脑膜炎患者(其中脑脊液细菌学培养最多的是Ab)，发现静脉联合鞘内或脑室内注射多黏菌素E组的平均住院天数和院内病死率低于单纯静脉注射组。DeBonis等用11年时间纳入18例XDR-Ab颅内感染患者，发现单独静脉注射组的脑脊液灭菌率为33.3%和病死率为77.7%，静脉联合脑室内注射组的脑脊液灭菌率为100%和病死率为33.3%，提示脑室内注射多黏菌素比单纯静脉注射更有效，且似乎不会进一步增加毒性。2018年Chusri等回顾性研究了33例神经外科术后耐碳青霉烯类Ab颅内感染患者，发现静脉联合鞘内或脑室内注射多黏菌素组的治疗费用降低，住院时间和入住重症监护室时间缩短，呼吸机使用天数减少并有病死率降低的趋势。

        2018年Pan等回顾性分析23例静脉联合鞘内或脑室内注射与38例单独静脉注射多黏菌素B治疗MDR/XDR-Ab颅内感染的病例，发现静脉联合鞘内或脑室内注射能提高脑脊液细菌清除率和临床疗效，降低28d病死率，且未发现明显毒副作用。

        2019年Pandey等回顾性分析14例Ab颅内感染和5例肺炎克雷伯菌颅内感染患者，患者接受脑室灌洗和脑室内注射多黏菌素B治疗后(剂量根据初始脑脊液白细胞计数调整，白细胞计数>5000/μL时予每12小时10万U多黏菌素;白细胞计数<5000/μL时予每24小时10万U多黏菌素)，平均6d脑脊液转阴，84%的患者治愈。

        近期国内车江鹏等也通过meta分析发现多黏菌素静脉联合鞘内或脑室内注射组的临床病死率低于静脉组，细菌清除率高于静脉组，且两组的不良反应发生率差异无统计学意义。综上，虽然鞘内或脑室内注射多黏菌素的效果令人满意，但使用剂量、次数和时间仍无统一标准，具体用药大多根据临床医师的经验及对抗菌药物的了解。

        2004年美国传染病协会推荐脑室内注射多黏菌素剂量为12.5万U。2006年Ng等报道多黏菌素鞘内或脑室内注射剂量为2.5万～25万U。而多黏菌素的用法推荐脑室内(12.5万U)或鞘内注射(5万U)联合静脉注射多黏菌素治疗MDR/XDR阴性杆菌感染引起的脑室炎或脑膜炎。

        1.3.3联合多种药物鞘内或脑室内注射

        近年来还有学者将替加环素和多黏菌素同时鞘内或脑室内注射，国内学者报道静脉同时使用亚胺培南、替加环素和多黏菌素B，以及鞘内同时注射多黏菌素B(5万U/次、2次/d)和替加环素(5mg/次、2次/d)联合腰大池引流庆大霉素冲洗，成功救治1例脑外伤术后XDR-Ab颅内感染患者，未出现神经系统不良事件。但2017年Lauretti等对患者同时脑室内给予大剂量多黏菌素B(12万U)和替加环素(4mg)出现神经系统病情恶化，停用多黏菌素后好转。

        1.4其他抗菌药物

        ①碳青霉烯类：具有易透过血脑屏障、中枢副作用小的优势，常作为颅内感染的首选药物。因Ab对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率较高，不作为首用药，但联合其他药物(如多黏菌素)可起到协同杀菌作用。

        ②磷霉素：相对分子质量小、渗透性强、血浆蛋白结合率低、血脑屏障透过率高，且可破坏Ab形成的生物保护膜。国内文献报道磷霉素和头孢哌酮舒巴坦钠序贯疗法治疗12例颅内MDR-Ab感染，8例治愈，其与头孢哌酮舒巴坦钠有明显的协同作用。

        ③氨基糖苷类和四环素类：Sun等和高建国等认为鞘内注射氨基糖苷类抗菌药物是治疗Ab颅内感染的一种安全有效方式。2019年Wu等使用静脉注射多西环素联合脑室内给予庆大霉素(2mg/d)，成功救治了1例替加环素治疗无效的颅脑肿瘤术后XDR-Ab颅内感染幼儿。

        ④利福平：利福平对Ab显示出一定的抗菌活性，可与碳青霉烯类联合治疗MDR-Ab感染。

2.脑脊液引流和脑室灌洗

        除抗感染外，保持脑脊液引流通畅和脑室灌洗对治疗Ab颅内感染也至关重要，因为脑脊液引流可以降低脑脊液中的细菌浓度，缓解颅内压，减轻脑水肿，且便于脑室内或鞘内给药。从文献中不难发现，成功救治的患者几乎都通过各种方式(脑室外引流、腰大池引流等)保持脑脊液引流通畅，虽然有容易堵管和增加二重感染的风险，但保持脑脊液引流通畅是控制颅内感染及减少脑脊液通路粘连的必要措施。

        国内学者杨林等对26例XDR-Ab颅内感染患者行腰大池引流及鞘内注射抗菌药物，其中2例出现引流管堵塞，治愈率为88.46%，故腰大池引流加鞘内注射抗菌药物治疗是安全有效的，但目前相关研究样本偏少，还需进一步探讨其可靠性。

        除此之外，Long等和Pandey等也发现除静脉、鞘内或脑室内抗菌药物治疗外，脑室灌洗对于治疗Ab颅内感染也很重要，脑室灌洗可快速降低细菌浓度，减轻炎症反应，增加抗菌药物的灌注并提高治愈率。

3.小结与展望

        综上所述，现有文献显示静脉联合鞘内或脑室内注射抗菌药物是治疗MDR/XDR-Ab颅内感染的有效方式，但因临床研究少，鞘内或脑室内用药大多根据临床医师的经验及对抗菌药物的了解，多数为个案报道且样本量小，因此鞘内或脑室内注射抗菌药物的剂量、次数和使用时间仍无统一标准，缺乏高质量临床研究和循证医学的支持，且药物不良反应也不容忽视。

        但需注意的是，目前在静脉给药难以到达颅内感染部位并达到有效浓度时，静脉联合鞘内或脑室内给药也值得被考虑。鉴于现阶段鞘内或脑室内给药安全性的循证证据有限，且无抗菌药物说明书支持，因此用药前需向患者及家属沟通超说明书范围使用的利弊，并取得授权同意。此外，对于MDR/XDR-Ab颅内感染的治疗，除抗感染和脑脊液引流治疗外，还应重视宿主因素并对症处理，如减轻脑水肿、使用激素、控制体温和控制炎性反应，还可给予丙种球蛋白和胸腺肽等增强机体免疫。

        总之，颅内MDR/XDR-Ab感染需要多途径联合的个体化诊治，其病死率和致残率高，并发症多，治疗时间长且花费高，应以预防为主，严格执行无菌操作并加强医护人员手卫生及病房的消毒管理，合理规范使用抗菌药物，采取严格消毒隔离措施等，从根本上杜绝或减少其发生。

        来源：赵楠,邵东传,王泽易,张文才,马钢.颅内多重耐药和广泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗进展[J].华西医学,2021,36(08):1115-1119.